L’adrénoleucodystrophie liée à l’X (ALD) est la leucocdystrophie la plus courante. Tous les patients ALD présentent une mutation de l’ABCD1 et une accumulation des acides gras à très longue chaîne (AGTLC) dans les tissus, y compris dans le cerveau et la moelle épinière. À l’âge adulte, presque tous les hommes et plus de 80 % des femmes développent une myélopathie chronique progressive (adrénomyéloneuropathie) pour laquelle aucun traitement n’est disponible à ce jour. La greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) et la thérapie génique autologue ex vivo sont efficaces dans le traitement de l’ALD cérébrale, mais seulement aux premiers stades de l’inflammation cérébrale. Malheureusement, les patients traités par greffe peuvent encore développer une myélopathie à l’âge adulte, car la greffe est efficace uniquement pour arrêter la composante inflammatoire de la maladie, mais ne traite pas le défaut biochimique sous-jacent. Cette lacune thérapeutique souligne la nécessité de développer des traitements efficaces visant à normaliser les niveaux d’AGTLC dans le cerveau et la moelle épinière. En utilisant des cellules de la peau de patients ALD, nous avons démontré que les AGTLC saturés induisent un stress cellulaire, dont le maintien entraîne la mort cellulaire. Cet effet n’est pas observé avec les AGTLC mono-insaturé. Nous avons identifié de petites molécules qui activent une voie métabolique alternative qui convertit les AGTLC saturés en mono-insaturés.

Le traitement des cellules ALD corrige complètement les niveaux d’AGTLC. Le traitement de la souris ALD avec ces molécules ajoutées à leur nourriture, entraîne une diminution des glandes surrénales, de la moelle épinière et du cerveau. Malheureusement, ces petites molécules ne sont pas complètement spécifiques et provoquent des effets secondaires. Nous étudions actuellement la possibilité d’utiliser d’autres molécules plus spécifiques. Une fois identifiées, elles seront  testées dans un modèle de maladie ALD. Dans ce projet, nous allons développer un nouveau modèle de maladie ALD.

Nous avons déjà généré des cellules souches à partir de cellules de peau contrôles ALD. Ces cellules souches peuvent être utilisées pour produire des organoïdes (construction miniaturisée et simplifiée d’un organe). Fait intéressant, avec les outils appropriés, nous pouvons utiliser ces cellules souches pour produire des organoïdes cérébraux.

La possibilité d’utiliser des organoïdes cérébraux contrôles ALD représenterait une étape majeure pour le développement d’une thérapie pour l’ALD et pour d’autres leucodystrophies. L’utilisation  des organoïdes diminue Le nombre d’études sur les animaux et constitue un modèle préclinique qui reflète mieux la maladie.

Projet financé par ELA à hauteur de : 89 345 €