Category : Étude clinique

L’adrénoleucodystrophie (ALD) liée au chromosome X est la maladie peroxysomale la plus fréquente. Le produit du gène atteint est une protéine membranaire péroxysomale (ADLP), membre de la grande famille des transporteurs ABC (ATP-binding cassette, cassette de liaison à l’ATP) : ABCD1. Le modèle de souris de l’X-ALD, déficient pour la protéine ABCD1, présente une dégénérescence axonale progressive, d’apparition tardive, ressemblant à l’AMN chez l’homme. On observe une apparition précoce du stress oxydatif accompagné de lésions, un an avant la déclaration de la maladie.

Chez ces souris, le traitement par une association d’antioxydants incluant l’α-tocophérol, la N-acétyl-cystéine et l’acide α-lipoïque inverse les lésions oxydatives, améliore le déficit énergétique ainsi que la dégénérescence axonale et l’atteinte locomotrice. Le stress oxydatif semble donc être sous-jacent à la dégénérescence axonale de l’adrénoleucodystrophie ; il est l’une des caractéristiques de la pathogenèse de l’X-ALD.

Notre groupe a contribué à démontrer le déséquilibre en glutathion présent dans le sang de patients atteints d’X-ALD, soulignant ainsi l’importance des formes de déséquilibre du glutathion (sa forme oxydée versus sa forme réduite) comme caractéristique et biomarqueur potentiel de cette maladie.

Plus récemment, un nouveau médicament, nommé EPI-743 (alphatocotriénol quinone), a été conçu pour reconstituer le glutathion sous forme réduite (forme anti-oxydante). Le mécanisme d’action exact d’EPI-743 n’ait pas encore déterminé, mais il a été montré que EPI-743 est un protecteur in vitro puissant des cellules prélevées chez des patients souffrant de maladies de la chaîne respiratoire mitochondriale, comme l’ataxie de Friedreich, le syndrome de Leigh (SURF1) et la neuropathie optique héréditaire de Leber.

Six patients souffrant de la neuropathie optique héréditaire de Leber sont actuellement traités avec EPI-743 dans le cadre d’études thérapeutiques d’urgence menées en ouvert. Des améliorations de l’acuité visuelle, du champ visuel et de la vision des couleurs ont été observées.

Plusieurs patients pédiatriques souffrant du syndrome de Leigh, du syndrome de Kearns-Sayre, de déficience en POLG1, du syndrome MELAS et de l’ataxie de Friedreich sont actuellement traités par EPI-743 dans le cadre d’études cliniques en ouvert. Il a été observé une amélioration clinique associée à celle des biomarqueurs.

Dans un essai de phase 2A récemment achevé, EPI-743 a été associé à des signes d’amélioration neurologique chez 10 enfants inclus atteints d’un syndrome de Leigh.

Notre objectif est de déterminer, dans une étude ouverte, l’efficacité et la sécurité d’EPI-743 chez 10 patients souffrant d’adrénomyéloneuropathie (AMN) liée à l’X.

L’objectif principal de cette étude est d’évaluer l’effet d’EPI-743 administré par voie orale à des sujets atteints d’AMN sur la modification de l’association entre le score clinique de l’ALD de l’adulte (AACS, Adult ALD Clinical Score) et l’échelle de notation de la dépendance (mRS-9Q) entre l’état initial et la fin des 48 semaines de traitement.

Les objectifs secondaires de cette étude sont évalués entre l’état initial et jusqu’à 48 semaines de traitement. Ils consistent à :

• évaluer la sécurité d’EPI-743 pendant 48 semaines consécutives ;
• évaluer l’effet d’EPI-743 sur les fonctions motrices (distance parcourue au test de marche de 6 minutes (6MWT), temps nécessaire à parcourir une distance de 25 pieds (T25FW) ;
• évaluer l’effet d’EPI-743 sur la progression de la maladie évaluée par l’échelle d’amélioration de l’impression clinique globale (CGIIMP);
• évaluer l’effet d’EPI-743 sur l’évolution de la qualité de vie (questionnaire SF-36) ;
• évaluer l’effet d’EPI-743 sur l’évolution du potentiel évoqué auditif du tronc cérébral ;
• évaluer l’effet d’EPI-743 sur l’évolution des taux hormonaux ;
• explorer l’effet d’EPI-743 sur la modification de composants du cycle du glutathion.

Frédéric Sedel – MedDay – 2015

Des données préliminaires ont montré que le médicament MD1003 pouvait stopper la progression de la maladie chez des patients atteints de sclérose en plaques (SEP) primaire ou secondaire progressive et améliorer leurs symptômes. Parmi les 23 patients souffrant d’une sclérose en plaques progressive traités en moyenne 9,2 mois avec le médicament MD1003, 21 patients (soit 91,3 % d’entre eux) se sont améliorés. Les effets positifs du médicament MD1003 pourraient être liés à une augmentation de la production d’énergie dans les neurones démyélinisés et une stimulation de la réparation de la myéline. L’analyse de deux essais cliniques rassemblant 250 patients souffrant de sclérose en plaques progressive est actuellement en cours et devraient confirmer les résultats précédents.

L’adrénomyéloneuropathie (AMN) et la sclérose en plaques progressive présentent des similarités dont un problème énergétique secondaire conduisant à une dégénérescence axonale progressive. Un patient atteint d’AMN a été traité avec le médicament MD1003 pendant 5 mois et a montré une amélioration clinique comparable aux effets observés dans la sclérose en plaques progressive. Les objectifs de l’essai sont d’évaluer l’efficacité et l’innocuité du médicament MD1003 chez les patients souffrant d’AMN. Soixante patients issus de 4 centres différents (deux en France, un en Espagne, et un en Allemagne) seront initialement divisés en 2 groupes : un groupe de 20 patients recevra un placebo tandis que le deuxième groupe de 40 malades recevra le médicament MD1003. L’étude contre placebo durera 12 mois et sera suivie d’une phase d’extension de 12 mois où tous les patients recevront le médicament. Le critère d’évaluation principal mesurera, avant et après 12 mois de traitement, le changement moyen observé lors du test de marche 2MWT mesurant la distance parcourue en 2 minutes. Les critères d’évaluation secondaires comprendront :

• le test de marche TW25FW mesurant le temps de marche sur une distance d’environ 8 mètres,
• le temps pour se lever et marcher (ou test de la chaise chronométrée)
• les questionnaires sur la qualité de vie Euroqol ED-5D et MOS SF-36
• un questionnaire sur la fonction urinaire Qualiveen.

Des analyses exploratoires seront également conduites dans certains centres comme des IRMs, la mesure de la vitesse de conduction nerveuse et l’évaluation de la force musculaire. Le recrutement de la totalité des patients sera terminé mi-juin 2015.

Les maladies du spectre de Zellweger (MSZ) résultent d’anomalies touchant les fonctions de structures cellulaires nommées peroxysomes. On les appelle aussi troubles de la biogénèse du peroxysome ou troubles peroxysomaux généralisés.

Au sein de la cellule, le peroxysome remplit plusieurs fonctions importantes nécessaires au bon fonctionnement de divers organes, comme le système nerveux, le foie et les glandes surrénales.

La gravité des maladies du spectre de Zellweger peut varier de relativement modérée à sévère, suivant un continuum d’au moins trois pathologies : le syndrome de Zellweger, forme la plus sévère, l’adrénoleucodystrophie néonatale et la maladie de Refsum infantile, forme la moins sévère. Ces différentes pathologies ont été baptisées à l’origine avant que leurs bases biochimiques et moléculaires n’aient été déterminées.

Le diagnostic des maladies du spectre de Zellweger peut être posé par des examens biochimiques sanguins et/ou urinaires et confirmé par culture de fibroblastes cutanés. Les tests biochimiques spécifiques sont les suivants : dans le sang : les acides gras à chaîne très longue, l’acide phytanique et l’acide pristanique, les acides biliaires, l’acide pipécolique plasmatique, et plasmalogènes de globules rouges ; dans les urines : l’acide pipécolique, les acides biliaires, l’oxalate.

Des mutations de douze gènes PEX différents, codant des peroxines, protéines impliquées dans le transport des enzymes du peroxysome, ont été identifiées dans les maladies du spectre de Zellweger. PEX1 est la cause la plus fréquente des maladies du spectre de Zellweger, présente chez environ 70 % des sujets.

L’évolution clinique de la maladie de Refsum infantile est variable.

Elle peut inclure un retard du développement intellectuel et moteur, une perte d’audition, une atteinte de la vision, un dysfonctionnement hépatique et des anomalies crânio-faciales modérées. La maladie peut attirer l’attention initialement parce que l’enfant échoue à un test auditif et/ou présente des problèmes de vision. Le dysfonctionnement hépatique peut être observé en premier chez un enfant présentant des épisodes hémorragiques provoqués par une anomalie de la coagulation en relation avec la vitamine K. Ces enfants peuvent aussi être atteints d’insuffisance surrénale. L’évolution clinique globale peut être stable, mais la maladie est souvent lentement progressive, avec une détérioration de l’audition, de la vue et de la capacité de marche. Certains sujets peuvent développer une leucodystrophie avec pour conséquence la perte de compétences acquises. D’autres sujets peuvent présenter à l’âge adulte des déficits principalement sensoriels ou seulement une ataxie (mouvements anormaux).

Compte tenu que les sujets souffrant de maladies du spectre de Zellweger peuvent atteindre l’âge adulte, les manifestations cliniques de ces pathologies doivent être surveillées et traitées comme :

• l’alimentation et la nutrition ;
• les prothèses auditives ;
• la correction de la vue ;
• pour le foie, une supplémentation en vitamines liposolubles ;
• pour l’insuffisance surrénale, une supplémentation en cortisol.

Des traitements expérimentaux sont à l’étude, comme l’administration d’acides biliaires (acide cholique), d’acide docosahexaénoïque et un régime pauvre en acide phytanique. Jusqu’à présent, le traitement des maladies du spectre de Zellweger reste principalement symptomatique et de soutien.

En mars 2010, un essai clinique basé sur la greffe de cellules souches hématopoïétiques autologues modifiées par un vecteur-médicament codant l’arylsulfatase A humaine (ARSA) normale a été autorisé par les autorités italiennes. Le protocole clinique inclut des patients souffrant de la forme infantile tardive et juvénile précoce, au stade pré-symptomatique et, pour les patients souffrant de la forme juvénile précoce, au stade pré-symptomatique et symptomatique précoce, car ce profil de patient devrait fournir une perspective raisonnable en termes de bénéfice clinique.

Les objectifs de l’étude sont d’évaluer la sécurité et l’efficacité du traitement en suivant tout effet secondaire et en mesurant les Ateliers scientifiques capacités motrices et cognitives des patients ainsi que la démyélinisation du système nerveux.

Le recrutement de l’étude est aujourd’hui achevé, avec vingt patients inclus (dont dix-neuf ont été traités). Dix de ces patients présentaient des antécédents biochimiques, moléculaires et familiaux compatibles avec un diagnostic de leucodystrophie métachromatique de forme infantile tardive et dix autres des antécédents cliniques et/ou familiaux compatibles avec la forme juvénile précoce de la maladie.

Les données préliminaires indiquent que, globalement, la procédure de greffe a été suivie d’un bon rétablissement de la moelle osseuse sans effets secondaires inattendus à court et moyen terme. De plus, une reconstitution de l’activité de l’ARSA est observée dans les cellules sanguines reconstituées et dans le liquide céphalo-rachidien des patients.

Pour les patients atteints de la forme infantile tardive pour lesquels nous disposons d’un suivi informatif (observation d’au moins 1 an et demi après la thérapie génique), nous rapportons des preuves préliminaires d’un bénéfice thérapeutique associé à la procédure.

En effet, l’état clinique, les capacités motrices et cognitives et la myélinisation du système nerveux central de ces enfants sont très nettement supérieurs aux atteintes attendues compte tenu de l’évolution connue de la maladie dont ils souffrent, de leur âge, et de l’évolution de la maladie de leur frère ou sœur aîné atteint.

L’importance des bénéfices observés peut être influencée par l’intervalle écoulé entre la thérapie génique et la déclaration attendue de la maladie.

Deux patients atteints de la forme infantile tardive traités peu avant la déclaration de la maladie ou au moment de sa déclaration ont présenté quelques premiers signes de la maladie dans les 6-12 mois suivant la thérapie génique, puis ont été stabilisés.

Les patients traités suffisamment longtemps avant l’apparition des symptômes ne présentent pratiquement aucun signe clinique de la maladie, ont un développement moteur et cognitif habituel et bénéficient d’une qualité de vie normale pour leur âge. Nous ne savons pas encore avec certitude si la thérapie génique peut protéger les enfants atteints de la forme infantile tardive de la maladie contre une démyélinisation périphérique.

L’observation des patients présentant la forme juvénile précoce traités à ce jour ne permet pas encore de tirer des conclusions en termes de bénéfice thérapeutique puisque leur maladie était à un stade différent au moment du traitement et en raison d’un suivi court.

Ces données sont globalement très encourageantes, mais devront être confirmées par la poursuite du suivi à long terme.
Nous étudions actuellement avec la société pharmaceutique GSK, un de nos partenaires dans cette recherche, la fondation Téléthon italienne et l’hôpital San Raffaele, la possibilité de mener un programme approprié, conforme à la législation italienne, qui permettrait à d’autres enfants atteints de MLD de recevoir ce traitement, bien qu’il n’ait pas encore reçu d’autorisation de mise sur le marché. Différents points devront être discutés avant de pouvoir proposer un tel programme. Il faudra notamment déterminer si les données préliminaires de cette étude nous permettent d’avoir une balance bénéfices/risques favorable afin de pouvoir proposer ce traitement à des enfants en dehors du cadre d’un essai clinique.

Si cela est autorisé, ce traitement expérimental ne sera pas généralisé, et cette approche thérapeutique devra être évaluée pour chaque patient.

La leucodystrophie métachromatique ou MLD est une maladie de surcharge du lysosome touchant principalement le système nerveux central. Ces maladies constituent une famille de maladies génétiques dues à des enzymes manquantes ou défectueuses. Il est possible de traiter efficacement un grand nombre des symptômes de certaines de ces pathologies par administration intraveineuse d’enzymes de synthèse. Ces enzymes sont de taille relativement importante pour pouvoir passer de la circulation sanguine vers le système nerveux central lorsqu’on les administre par voie intraveineuse. De ce fait, il est improbable qu’elles puissent agir sur les troubles du système nerveux central associés à certaines formes de maladies de surcharge du lysosome dont la MLD. Le laboratoire Shire a conçu un programme de recherche clinique visant à étudier l’administration directe d’arylsulfatase humaine de synthèse, ou rhASA, dans le système nerveux central pour pallier son manque. Cet essai clinique pour la MLD est dans une phase précoce de développement.

Chez les modèles animaux, l’enzyme rhASA a été détectée dans toutes les zones du cerveau. L’enzyme administrée se dépose dans les lysosomes des oligodendrocytes, les cellules de la myéline du cerveau où s’accumulent anormalement des sulfatides lors de la maladie.

L’administration hebdomadaire de rhASA par voie intrathécale (c’est-à-dire par injection directe dans la zone qui entoure la moelle épinière) dans un autre modèle animal de MLD a permis de diminuer les sulfatides dans le système nerveux central, aussi bien dans la moelle épinière (à proximité du site d’injection) que dans les tissus profonds du cerveau. Ces séries d’expérimentations démontrent que l’administration de rhASA par voie intrathécale permet d’atteindre les tissus cibles du système nerveux central.

Les données issues de ces études sont utiles pour passer à la recherche chez l’homme. Toutefois, les résultats observés chez l’animal ne sont pas automatiquement corrélées à ce qui est observé chez l’homme.

Le laboratoire Shire conduit actuellement un essai clinique pour évaluer l’innocuité d’une forme synthétique de l’ASA chez des patients MLD. Cette étude, outre l’innocuité, évaluera les modifications éventuelles de la motricité grossière et fine, la déglutition, la cognition, du comportement adaptatif et du système nerveux périphérique. Cette étude prévoit une phase d’extension qui permettra d’évaluer l’innocuité à plus long terme et l’effet au niveau clinique. Le laboratoire Shire étudie aussi l’histoire naturelle de la maladie afin de mieux en connaître l’évolution chez des enfants et adultes malades.

La leucodystrophie métachromatique (MLD) est une maladie neurodégénérative causée par un défaut d’activité de l’enzyme Arylsulfatase A (ARSA), conduisant à l’accumulation de sulfatides dans les cellules du système nerveux central et périphérique, en particulier les cellules fabriquant la myéline, mais aussi les neurones. La forme infantile tardive, forme la plus sévère et la plus fréquente, commence vers 1-2 ans. Elle est caractérisée par une dégradation motrice et cognitive très rapide conduisant à un état grabataire et à un décès précoce. Il n’existe aujourd’hui aucun traitement pour cette forme de la maladie, lorsque les enfants sont symptomatiques.

La thérapie génique intracérébrale pourrait permettre l’expression rapide et soutenue de l’enzyme ARSA dans le cerveau, une condition nécessaire pour arrêter le processus neurodégénératif en temps voulu. Nous avons développé un protocole clinique permettant l’administration par voie intracérébrale d’un vecteur médicament contenant le gène thérapeutique ARSA (AAVrh.10/ARSA). Après avoir validé l’efficacité de ce protocole chez la souris modèle de la maladie, nous avons optimisé et validé chez le primate la procédure neurochirurgicale pour permettre l’administration simultanée du vecteur médicament dans 12 régions du cerveau. Nous avons montré que l’injection du vecteur AAVrh.10/ARSA entraîne une surexpression significative de ARSA dans l’ensemble du cerveau des primates sans aucun effet délétère.

Nous avons obtenu de l’ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé) et du comité de protection des personnes, les autorisations nécessaires pour débuter un essai clinique de phase I-II (tolérance et efficacité) chez des enfants atteints de MLD. Cet essai, actuellement ouvert au recrutement, inclura cinq enfants (âgés de 6 mois à 5 ans inclus) atteints de formes précoces de MLD (infantile tardive, juvénile précoce), au tout début de leur maladie. Des paramètres de sécurité et d’efficacité seront évalués pendant 2 ans, une période qui devrait être suffisante pour évaluer la sécurité et l’efficacité thérapeutique de ce traitement. Les deux premiers patients ont été inclus dans ce protocole clinique et ont reçu le vecteur médicament par voie intracérébrale.

La maladie de Krabbe ou leucodystrophie à cellules globoïdes (LDG) est une leucodystrophie génétique due à des mutations du gène codant la galactocérébrosidase (GALC). Les deux parents en bonne santé d’un sujet atteint sont porteurs d’un exemplaire d’une mutation pathologique du gène de la GALC.

La protéine elF2B joue un rôle important dans le processus cellulaire normal de synthèse protéique et dans sa régulation. La synthèse protéique correspond au processus par lequel les cellules fabriquent tous les composants dont elles ont besoin, en suivant les instructions fournies par le génome (ADN), relayées par une molécule d’ARN messager, et en utilisant les blocs constitutifs nommés acides aminés, qui proviennent de notre alimentation. La protéine elF2B est donc nécessaire partout dans l’organisme. Comme la CACH/VWM n’affecte que certains tissus, on peut en conclure que, de manière générale, les cellules disposent de quantités suffisantes de la protéine elF2B pour fonctionner. Le cerveau et la myéline constituent une exception évidente à cette règle ; ces tissus sont donc particulièrement sensibles à une atteinte de la fonction d’elF2B. Nous n’en connaissons pas encore les raisons.

Actuellement, l’hypothèse la plus largement reconnue découle du rôle connu d’elF2B dans la réponse au stress cellulaire. Différentes études ont montré que la régulation de la protéine elF2B est essentielle aux cellules en réponse à plusieurs agents stressants.

Nous savons que, lorsque le stress est prolongé ou trop intense, les cellules qui ne peuvent résoudre le stress basculent vers un processus nommé mort cellulaire ou apoptose. Dans les modèles expérimentaux, ce processus contribue à provoquer une pathologie similaire à celle qui est associée aux mutations d’elF2B dans la CACH/VWM.

Dans notre laboratoire, nous étudions la fonction de la protéine elF2B à l’aide d’un système de modèle cellulaire simple. Nous avons démontré de manière expérimentale comment elF2 agit comme activateur principal de la synthèse des protéines. La protéine elF2B est une classe de protéines nommée “facteur d’échange de nucléotide guanine (ou GEF)”, agissant comme commutateur moléculaire permettant de commuter vers sa partenaire, une autre protéine nommée elf2. La protéine elF2 se lie au GTP (état activé) et au GDP (état désactivé) et doit être activée au début de chaque cycle de synthèse des protéines. Le GTP est un co-facteur qui fournit de l’énergie. Lorsque la protéine elF2b est active, les cellules peuvent fabriquer des protéines, lorsqu’elle ne l’est pas, le niveau de synthèse protéique chute. Nous avons montré qu’une partie de la protéine elF2B (appelée sous-unité epsilon) dispose de la fonction GEF, tandis que d’autres parties de cette protéine sont importantes pour réguler cette activité en réponse au stress.

Dans le cadre de travaux récents, nous avons découvert que elF2B remplit une seconde fonction apparentée et qu’elle est nécessaire pour déplacer un troisième facteur de traduction (nommé elF5) de elF2 avant que elF2B puisse remplir sa fonction GEF. Nous avons découvert que certaines mutations d’elF2b affectent la fonction GEF tandis que d’autres affectent la fonction de déplacement d’elF5.

Une autre découverte inattendue est le fait que la protéine elF2B est plus grande que nous ne le pensions précédemment. Elle existe dans les cellules sous la forme d’un complexe constitué de deux sous-unités. Nous travaillons actuellement à élucider la structure d’elF2b à l’aide d’une technique nommée cryomicroscopie électronique. Nous espérons que cela nous apportera des éléments importants pour la compréhension de son fonctionnement et de l’effet des mutations sur son fonctionnement.

Dans le cadre de nos études, nous purifions elF2 et des complexes protéiques elF2B à partir de cellules. Nous avons modifié nos méthodes afin de pouvoir produire l’elF2 humaine dans un système d’expression basé sur une cellule de levure. Nous avons démontré que la protéine elF2 que nous produisons fonctionne aussi bien qu’une protéine produite par d’autres moyens plus laborieux et qu’elle peut être utilisée dans un test diagnostique dans le cadre des procédures utilisées pour confirmer qu’un patient souffre de la CACH/VWM. Au cours d’études menées en collaboration avec l’équipe du Pr Odile Boespflug-Tanguy, nous avons utilisé des cellules sanguines isolées chez des patients comme source d’elF2B et notre elF2 humaine pour montrer que les cellules des patients ont une activité elF2b GEF inférieure à celle des sujets témoins sains.

Nous découvrons actuellement de nouveaux éléments intéressants concernant le rôle et la biologie d’elF2B. Nous avons mis au point une stratégie pour purifier elF2. Après quelques modifications, notre dosage biochimique pourra être utilisé avec d’autres tests diagnostiques utilisés à l’hôpital pour confirmer le diagnostic de CACH/VWM.

La maladie d’Alexander est une maladie liée à des mutations du gène de la GFAP. Les mécanismes qui font que ces mutations provoquent la maladie ne sont pas encore compris. De plus, l’âge de déclaration, la sévérité des symptômes et la vitesse de progression sont très variables selon les patients, et les données dont nous disposons sont trop limitées pour expliquer cette hétérogénéité.

Ces dernières années, nous avons publié les résultats de deux études qui tentent de répondre à ces questions en utilisant des modèles de souris de la maladie et des échantillons cérébraux prélevés lors de l’autopsie de patients souffrant de la maladie d’Alexander.

Dans la première étude, publiée l’an dernier dans le Journal of Neuroscience, nous avons identifié un lien potentiel entre les mécanismes responsables de la neurodégénérescence dans la maladie d’Alexander et dans d’autres maladies neurodégénératives plus fréquentes. Ces résultats sont en rapport avec une protéine spécifique nommée TDP-43, régulant l’expression d’autres gènes. Cette protéine était déjà connue dans la sclérose latérale amyotrophique (SLA) et environ 50 % des cas de dégénérescence lobaire fronto-temporale (DLFT), un type de démence dans ces cas désignée par l’abréviation DLFT-TDP. Dans la SLA et la DLFT-TDP, la protéine TDP-43 devient insoluble, elle est modifiée sur le plan biochimique et incorrectement localisée dans les neurones et la glie du cerveau et de la moelle épinière.

La protéine TDP-43 avait été auparavant détectée dans les fibres de Rosenthal de certaines tumeurs cérébrales. Nous avons donc recherché sa présence dans les fibres de Rosenthal caractéristiques de la maladie d’Alexander. Nous avons découvert que la protéine TDP-43 est effectivement altérée et incorrectement localisée dans le cerveau de patients atteints de la maladie d’Alexander ainsi que dans les modèles de souris de la maladie, qui contiennent également des fibres de Rosenthal. TDP-43 focalise désormais l’attention des chercheurs qui travaillent sur la maladie d’Alexander.

Dans le seconde étude, publiée en fin d’année dernière dans Brain Research, nous avons examiné le rôle possible de facteurs environnementaux, tels que des traumatismes crâniens, dans la modification de la sévérité des symptômes des patients souffrant de la maladie d’Alexander. Souvent, les familles et les patients signalent une apparition rapide de nouveaux symptômes ou une évolution rapide de symptômes pré-existants après des blessures à la tête pourtant d’apparence mineure. Un traumatisme crânien est un facteur de risque connu d’épilepsie. A l’aide de nos modèles de souris, nous avons dans un premier temps réalisé des électroencéphalogrammes et découvert que, même en l’absence de blessure, les souris présentent des signes d’épilepsie subconvulsive.

Nous avons ensuite soumis ces souris à des lésions crâniennes légèrement traumatiques, mais suffisamment pour accroître le risque d’épilepsie. Nous n’avons toutefois pas pu montrer que les souris mutantes pour GFAP étaient différentes des souris de contrôle en termes de risque épileptique suite à un traumatisme.

Les sujets de recherche à venir incluent le développement de nouveaux modèles animaux et le développement ou l’identification de médicaments qui pourraient modifier l’évolution de la maladie.

La maladie

Le syndrome CACH (Childhood Ataxia with Central nervous system Hypomyelination) est une maladie génétique rare de la famille des leucodystrophies hypomyélinisantes, appelée également leucoencéphalopathie avec perte de substance blanche VWM (leukoencephalopathy with Vanishing White Matter). Elle se caractérise par une dégradation progressive de la substance blanche au niveau du cerveau, entrainant différents troubles cognitifs et des raideurs musculaires. Ces troubles peuvent d’abord passés inaperçus ce qui rend le diagnostic précoce difficile. Lorsque la suspicion est élevée, le diagnostic peut être confirmé par des tests génétiques. La maladie se manifeste souvent dès la petite enfance mais certains patients ne présentent les symptômes qu’à l’âge adulte. Il n’existe pas de traitement à ce jour, seul un traitement symptomatique peut être mis en place.

Un espoir pour les familles

Les équipes de recherche travaillent depuis des années à accélérer le diagnostic, comprendre les mécanismes de la maladie, trouver de nouveaux marqueurs, aller vers de nouvelles thérapies, et améliorer la gestion des patients.
L’équipe de Marjo van der Knaap au VUmc (Center for White Matter Disorders of the VU University Medical Center in Amsterdam, the Netherlands) s’intéresse aux leucodystrophies, mais aussi au syndrome de CACH spécifiquement depuis plusieurs années. Le gène associé à cette maladie a été identifié par l’équipe en 2001 et depuis ces 20 dernières années, avec le soutien d’ELA, les chercheurs se sont concentrés sur la compréhension des mécanismes de la maladie. Grâce à ces recherches, une molécule prometteuse a été identifiée qui pourrait améliorer la condition de ces patients. Cette molécule, le guanabenz, est commercialisée depuis de nombreuses années aux Etats Unis et en Europe pour le traitement de l’hypertension chez les adultes. Il agit sur la réponse au stress cellulaire (mécanisme de défense de la cellule) qui est en cause dans le syndrome CACH.
L’équipe de chercheurs portée par Marjo van der Knaap (ms.vanderknaap@amsterdamumc.nl) a mis en place une étude clinique dont l’objectif est de tester le plus rapidement possible l’efficacité de la molécule dans la maladie.

Qui peut participer à l’étude ?

Un patient est éligible pour participer à l’essai s’il répond aux critères suivants:

• VWM génétiquement prouvé
• anomalies de l’IRM cérébrale compatibles avec VWM
• un durée maximale de maladie de 8 ans, au moment de l’entrée dans l’étude
• la maladie VWM a commencé avant l’âge de 6 ans
• capable de se lever et de marcher au moins 10 pas, avec ou sans soutien
• ne pas souffrir d’une autre maladie importante (par exemple Maladie cardiaque, hépatique ou rénale)
• ne pas participer à une autre étude médico-scientifique
• être capable de passer un examen IRM (c.-à-d. Pas de présence d’implants contenant du métal, tels qu’un implant de cochlée, un neurostimulateur ou un stimulateur cardiaque)
• vivre à une distance raisonnable d’Amsterdam

Lorsque tous ces critères d’éligibilité sont remplis, le processus d’évaluation de la possibilité pour l’enfant de participer à l’essai peut commencer .

Les parents / tuteurs ou les médecins traitants peuvent contacter les équipes cliniques à TreatVWM@amsterdamumc.nl pour discuter de la possibilité pour l’enfant de participer à l’essai.

ELA international soutient cet essai et contribue financièrement à hauteur de 500 000 €. Cette étude est ouverte depuis le 1^erjuin et sera menée sur au moins 1 an. Elle pourra s’étendre à 3 ou 4 ans en fonction de la progression du recrutement, prévu à 20 patients.

_____________

En accompagnant les cliniciens et les chercheurs qui travaillent sur les leucodystrophies, ELA s’inscrit une nouvelle fois dans le développement de la recherche à l’international. Les recherches doivent continuer pour améliorer la compréhension de la maladie et pour développer des traitements spécifiques. Ce premier essai clinique sur CACH représente un réel espoir pour ces patients et leur famille.