Category : Leucodystrophie

L’adrénoleucodystrophie liée à l’X est une maladie génétique qui affecte principalement les jeunes garçons. Dans ses formes les plus sévères, les patients développent une destruction inflammatoire fulminante de la substance blanche du système nerveux central, zones où toutes les fibres nerveuses descendantes sont contenues. Sans traitement, les patients souffrant de cette maladie décèdent le plus souvent en quelques mois voire quelques années. La seule thérapie efficace pour arrêter la progression est la greffe de cellules souches hématopoïétiques faite à un stade précoce de la maladie. Bien que la progression de la maladie puisse souvent être stoppée de cette façon, tous les handicaps accumulés par les patients avant le traitement se réparent très pauvrement. C’est un effet en fort contraste avec ceux obtenus dans une autre maladie inflammatoire affectant la matière blanche, la sclérose en plaques. Les patients traités pour cette maladie se rétablissent souvent très bien après un accès inflammatoire et démyélinisant.

Les raisons de cette différence ne sont pas encore comprises. Dans ce projet, les chercheurs s’efforceront d’étudier les raisons sous-jacentes à l’absence apparente de régénération dans l’adrénoleucodystrophie liée à l’X. Ils utiliseront comme point de départ les tissus d’autopsie de patients humains décédés d’une adrénoleucodystrophie et ils examineront attentivement les changements pathologiques dans ces tissus pour guider leurs recherches. Aussi, ils utiliseront de nouvelles techniques de protéomique et de transcriptomique qui permettront une étude très détaillée des altérations moléculaires dans les tissus. De cette façon, les investigateurs s’attèleront à identifier de nouvelles voies moléculaires et cellulaires qui pourraient être manipulées afin d’améliorer l’état clinique des patients atteints d’adrénoleucodystrophie. En outre, avec cette nouvelle analyse détaillée de l’histopathologie humaine, les chercheurs espèrent fournir un outil qui pourrait être également précieux pour d’autres chercheurs qui travaillent dans ce champ pathologique.

Projet financé par ELA à hauteur de : 72 375 €

La thérapie génique par cellules souches hématopoïétiques (HSC GT) est un traitement expérimental basé sur la transplantation de cellules précurseurs hématopoïétiques autologues génétiquement modifiées pour exprimer des niveaux élevés d’enzyme ARSA. Ce traitement est bénéfique chez les enfants ayant une leucodystrophie métachromatique (MLD) de forme infantile tardive et juvénile précoce s’ils sont traités au stade pré symptomatique ou symptomatique précoce de la maladie, mais est moins efficace chez les enfants atteints de leucodystrophie métachromatique traités pendant la phase de progression de la maladie et qui présentent déjà une détérioration neurologique grave. Afin d’identifier les raisons derrières la différence d’effet du traitement suivant les stades de la maladie, nous avons besoin de mieux comprendre les mécanismes thérapeutiques impliqués dans la correction des cellules neurales ayant la leucodystrophie métachromatique par les cellules issues des cellules hématopoïétiques transplantées, qui se sont greffées dans le cerveau.

Dans ce projet, l’objectif est de combler ce manque de connaissances en s’appuyant sur des modèles in vitrohumains de la maladie, uniques et pertinents sur le plan clinique, c’est-à-dire des cellules neurales et sanguines dérivées de donneurs sains, de patients atteints de leucodystrophie métachromatique non traités, et de patients traités par thérapie génique. Les chercheurs espèrent pouvoir clarifier comment et dans quelle mesure l’enzyme ARSA est transportée des cellules sanguines du donneur sain, compétentes sur le plan métabolique, vers les neurones et les cellules gliales en cause dans la leucodystrophie métachromatique. Aussi, ces travaux pourront donner des indications sur la contribution de mécanismes complémentaires de correction qui pourraient être utilisées pour améliorer le bénéfice de la thérapie génique par cellules souches hématopoïétiques, et élargir son accessibilité à de plus grandes cohortes de patients atteints de leucodystrophie métachromatique qui ne répondent pas actuellement aux critères d’inclusion pour ces traitements expérimentaux.

Projet financé par ELA à hauteur de : 60 000 €

La maladie d’Alexander (AxD) est une maladie rare autosomique dominante causée par des mutations ponctuelles du gène codant pour la protéine acide fibrillaire gliale (GFAP), la principale protéine de filament intermédiaire dans les astrocytes. L’accumulation de cette protéine dans les fibres de Rosenthal conduit à des dysfonctionnements astrocytaires et à l’altération du développement et de l’homéostasie des tissus cérébraux touchés.

Dans le projet pilot proposé, les chercheurs visent à développer une approche d’édition génétique (modification des gènes) pour réguler spécifiquement l’expression de la protéine GFAP dont le gène est muté, dans les astrocytes affectés par la maladie d’Alexander. Ce projet permettra de recueillir des données solides de preuve de concept, pour améliorer la stratégie de thérapie génique dans le traitement des patients atteints de la maladie d’Alexander. De plus, l’équipe pense pouvoir mettre en place de nouvelles plateformes d’édition qui pourraient être utilisées prospectivement pour des études de modélisation de maladies et pour des traitements thérapeutiques d’autres leucodystrophies caractérisées par une dégénérescence astrocytaire ou une astrogliose dysfonctionnelle.

Projet financé par ELA à hauteur de : 60 000 €

L’adrénoleucodystrophie liée à l’X (ALD) est une maladie grave, allant de la forme inflammatoire fatale de démyélinisation cérébrale affectant les garçons (ALDc) à une atteinte périphérique dorsale affectant les adultes, l’adrénomyéloneuropathie (AMN). Il n’existe pas de thérapies efficaces pour l’adrénomyéloneuropathie, et la cause de l’adrénoleucodystrophie cérébrale est mal connue.

L’objectif est d’élaborer, de valider et d’utiliser un nouveau modèle de l’adrénoleucodystrophie dans la perspective de la découverte d’un traitement. Pour se faire, l’équipe de recherche utilisera le poisson zèbre, un modèle de petit vertébré, qui a des coûts faibles et permet de réaliser un criblage à haut débit, ce qui est impossible dans d’autres systèmes de vertébrés. Les poissons zèbres ont les mêmes gènes que les humains, y compris le gène ABCD1, responsable de l’adrénoleucodystrophie. Les données montrent que les poissons zèbres qui présentent la mutation du gène ABCD1 développent la maladie. Ils utilisent le modèle du poisson zèbre ALD pour valider un potentiel nouveau traitement, mieux comprendre son mécanisme d’action, et comprendre les causes de l’adrénoleucodystrophie cérébrale.

Projet financé par ELA à hauteur de : 98 841 €

Avec une incidence de 1 pour 14 700 naissances, l’adrénoleucodystrophie liée à l’X est la leucodystrophie monogénétique héréditaire la plus courante. La maladie est causée par des mutations du gène du transporteur peroxysomal ABCD1 dont la fonction est de transporter les acides gras à très longue chaîne (AGTLC) dans le peroxysome en vue de leur dégradation. En conséquence, la perte de cette fonction entraîne l’accumulation d’acides gras à très longue chaîne dans le plasma et les fluides corporels des patients touchés. L’adrénoleucodystrophie montre une hétérogénéité phénotypique importante avec l’adrénoleucodystrophie cérébrale inflammatoire (ALDc) qui est la forme la plus sévère. Pour pouvoir être traitée par une greffe de moelle osseuse ou une thérapie génique, l’adrénoleucodystrophie cérébrale doit être diagnostiquée très tôt.

L’objectif ultime de ce projet de recherche est d’identifier un biomarqueur sanguin facilement accessible, informatif de l’apparition et de la progression de l’adrénoleucodystrophie cérébrale. En cas de succès, ce biomarqueur sanguin identifié pourrait fournir des informations précieuses pour prendre les décisions appropriées d’interventions cliniques et pourrait également être utilisé comme marqueur de l’efficacité d’un traitement dans les essais cliniques ciblant l’adrénoleucodystrophie cérébrale.

Projet financé par ELA à hauteur de : 29 000 €

Dans la leucodystrophie hypomyélinisante avec atteinte du tronc cérébral et de la moelle épinière et spasticité des jambes (HBSL), le taux et le degré de propagation des symptômes dans tout le corps sont liés au pronostic de survie. Cependant, les causes de la leucodystrophie HBSL sont mal connues. En utilisant des mini cerveaux en culture 3D avec des oligodendrocytes générés à partir de cellules de peau de patient HBSL, nous allons étudier comment l’interaction entre les oligodendrocytes et leurs cellules de soutient (neurones, astrocytes et microglies) peut conduire au développement de la maladie au cours du temps. Nous utiliserons la technologie de transcriptomique spatiale pour cartographier les « réseaux de cellule à cellule » afin de déterminer si nous pouvons manipuler les réseaux cellulaires pour prévenir la démyélinisation. Enfin, ce projet de recherche vise à tester une supplémentation nutritionnelle comme une thérapeutique potentielle pour améliorer et/ou inverser le cours de la maladie HBSL.

Projet financé par ELA à hauteur de : 65 846 €

La leucodystrophie métachromatique (MLD) est une maladie génétique causée par des mutations du gène ARSA qui code pour l’enzyme arylsulfatase A. L’absence de cette enzyme conduit à l’accumulation de sulfatides dans les cellules neurales et gliales, entrainant une neurodégénérescence progressive souvent fatale. Le premier essai clinique mené par l’équipe chez l’homme pour le traitement de la leucodystrophie métachromatique par thérapie génique utilisant des cellules souches hématopoïétiques (CSH) a fourni des preuves de la faisabilité, de la sécurité et de l’efficacité de cette thérapie génique ce qui a conduit à son autorisation sous le nom de Libmeldy. Grâce à cette thérapie, les cellules souches hématopoïétiques des patients sont corrigées génétiquement et réinjectées pour reconstituer l’ensemble du système hématopoïétique en agissant comme « un cheval de Troie » dans l’apport de l’enzyme ARSA aux tissus affectés. Ce traitement est bénéfique lorsqu’il est administré chez les patients ayant une leucodystrophie métachromatique au stade pré-symptomatique ou au stade paucisymptomatique. Malheureusement, il est difficile de prédire si un patient ayant une leucodystrophie métachromatique présentant une mutation du gène ARSA développera un jour des symptômes de la maladie. Par conséquent, la décision d’administrer ce traitement s’étudie au cas par cas selon les antécédents cliniques du patient et en s’appuyant sur plusieurs mesures biochimiques et instrumentales. En outre, les patients traités doivent être surveillés pour la sécurité et l’efficacité du traitement, notamment avec des analyses moléculaires supplémentaires qui surveillent la composition clonale et le comportement des cellules sanguines génétiquement modifiées après la transplantation. Bien que ces analyses soient extrêmement utiles pour définir l’efficacité et l’innocuité de la thérapie génique, l’identification de biomarqueurs supplémentaires plus prédictifs du fardeau de la maladie et utilisables comme indicateurs de la réussite du traitement sont fortement nécessaires. L’équipe a récemment développé LiBIS-seq (liquid-integration-site-sequencing), une technique de PCR optimisée pour exploiter l’ADN libre circulant du plasma sanguin (ADNlc) pour étudier la composition clonale des cellules génétiquement modifiées en circulation et dans les tissus solides. L’ADN libre circulant est constitué de courts fragments d’ADN libérés dans les fluides corporels par des cellules mourantes résidants dans différents tissus du corps, et pour cette raison, son analyse a fourni des indicateurs de sécurité plus fiables pour les approches de traitement par thérapie génique que les méthodes basées uniquement sur l’analyse des cellules circulantes. De plus, les concentrations d’ADN libre circulant dans le plasma des patients atteints de leucodystrophie métachromatique traités par thérapie génique étaient supérieures à des niveaux pathologiques avant le traitement et ont diminué progressivement après la transplantation chez les patients présentant une réponse positive au traitement. Par conséquent, le taux d’ADN libre circulant chez les patients atteints de leucodystrophie métachromatique pourrait être le reflet du nombre de cellules mourantes dues à l’accumulation de composés lysosomiques toxiques.

Pour toutes ces raisons, l’équipe cherchera à valider que l’ADN libre circulant dans le plasma sanguin est un paramètre mesurable nouveau et non invasif, indicateur de la gravité de la maladie et biomarqueur substitut de l’efficacité du traitement par thérapie génique pour la leucodystrophie métachromatique. Plus précisément, nous utiliserons des technologies de pointe pour étudier l’épigénome et l’integrome de l’ADN libre circulant et des cellules recueillies au cours du temps chez les patients ayant une leucodystrophie métachromatique de forme juvénile précoce ou infantile tardive traités par thérapie génique dans notre établissement. Ces analyses définiront l’efficacité et la sécurité du traitement au niveau clonal, détermineront quels types de cellules contribuent à la production de l’ADN libre circulant chez les patients ayant une leucodystrophie métachromatique traités par thérapie génique et dans l’histoire naturelle de la maladie, démêlant la toxicité tissulaire spécifique au cours de la maladie. En cas de réussite, l’identification d’un biomarqueur fiable de la maladie permettrait une évaluation diagnostique plus précise et une recommandation thérapeutique pour la leucodystrophie métachromatique davantage personnalisée.

Projet financé par ELA à hauteur de : 100 000 €

Une carence de l’enzyme aspartoacylase conduit à une leucodystrophie sévère, appelée maladie de Canavan, qui se caractérise par l’accumulation du métabolite cérébral N-acétylaspartate (NAA). Le NAA est synthétisé et libéré principalement par les neurones. De nombreux neurones utilisent aussi le NAA pour synthétiser le petit neuropeptide N-acétylaspartylglutamate (NAAG). Le NAAG extracellulaire sécrété par les neurones peut être dégradé en NAA et en glutamate par une enzyme fabriquée par les astrocytes. Ainsi, la dégradation des NAAG est une autre source de NAA. Le projet étudiera plus en détail le rôle du NAAG dans l’accumulation de NAA observée dans la maladie de Canavan. Pour mener cette étude, différents modèles de souris transgéniques seront utilisés, y compris un modèle murin de la maladie de Canavan, qui diffèrent par leur capacité à synthétiser le NAAG. Dans le cadre de ce projet, des méthodes histologiques et biochimiques seront utilisées pour évaluer l’influence des changements génétiques dans ces modèles de souris sur l’accumulation de NAA et le développement de la dégénérescence spongiforme cérébrale et de la perte de myéline. L’objectif de ce projet est d’examiner si la réduction de la synthèse des NAAG entraîne une réduction de l’accumulation de NAA et des changements pathologiques dans le modèle murin de la maladie de Canavan. Si tel était le cas, l’inhibition des enzymes synthétisant le NAAG pourrait constituer une alternative ou une option supplémentaire pour un traitement de réduction du substrat dans la maladie de Canavan.

Projet financé par ELA à hauteur de : 9 700 €

Pour son bon développement et son bon fonctionnement, le tissu nerveux synthétise divers composants clés, mais il dépend également d’un apport en nutriments essentiels. La choline est l’un des nutriments essentiels à la synthèse des phospholipides et à la génération du neurotransmetteur acétylcholine. Une nouvelle maladie récemment identifiée est causée par des mutations sur le gène SLC44A1, qui code pour la protéine de type transporteur de choline 1. Avec une apparition précoce à la petite enfance, cette nouvelle leucoencéphalopathie se caractérise par une atteinte sévère de la matière blanche, une atrophie du nerf optique, une ataxie, une dysarthrie, des tremblements, et un retard du développement de la motricité et de la parole. Afin d’avoir un modèle animal valide pour la maladie, nous avons généré les premières souris mutantes Slc44a1 pour caractériser la pathologie sous-jacente et les mécanismes de la maladie causés par un défaut dans le transport de la choline. En utilisant les mutants Slc44a1, nous déterminerons comment la dysrégulation de la choline affecte la différenciation des oligodendrocytes, la myélinisation et la fonction neuronale. Nos objectifs sont :

• Déterminer la neuropathologie causée par une altération du transport de la choline ;
• Établir les changements protéomiques et métaboliques causés par la carence en choline ; et
• Évaluer le potentiel thérapeutique d’un apport nutritionnel de choline.

Globalement, ce projet répond à plusieurs besoins scientifiques et médicaux non satisfaits qui devraient avoir un impact bénéfique significatif pour la communauté scientifique et la société.

Projet financé par ELA à hauteur de : 81 000 €

La leucoencéphalopathie mégalencéphalique avec kystes sous-corticaux (MLC) est une maladie génétique rare caractérisée par une anomalie crânienne, une perte des fonctions motrices, des épilepsies et un léger déclin mental. La maladie est causée par des mutations dans deux gènes nommés MLC1 et GLIALCAM. Il n’y a pas de traitement pour les patients MLC, seulement un traitement palliatif. Nous avons récemment démontré l’efficacité de la thérapie génique pour corriger la vacuolisation de la myéline, typique de la maladie MLC. Nous visons maintenant à démontrer que la thérapie génique est également capable de corriger la déficience motrice présente dans les modèles de souris sans MLC. Ainsi, nous proposons d’administrer les vecteurs AAV thérapeutiques aux cellules affectées dans le cerveau de ces souris, et de rechercher des tests non invasifs, au fil du temps, pouvant servir d’indicateurs in vivo de la correction de la maladie dans les modèles animaux, qui pourraient finalement être traduits en essais cliniques pour les patients MLC.

Projet financé par ELA à hauteur de : 44 414 €