Category : Leucodystrophie

La leucodystrophie liée à l’ARN polymérase III (POLR3- HLD), aussi appelée leucodystrophie 4H, est une leucodystrophie hypomyélinisante entraînant un spectre de manifestations neurologiques et extraneurologiques avec un âge de début typiquement dans la jeune enfance. Plusieurs leucodystrophies décrites dans les années 2000 sont maintenant regroupées sous cette leucodystrophie puisqu’elles ont des caractéristiques cliniques similaires et sont causées par des mutations dans les mêmes gènes : le syndrôme de 4H (Hypomyélinisation, Hypodontie et Hypogonadisme Hypogonadotrope), l’ADDH (“Ataxia, Delayed Dentition and Hypomyelination”), la leucodystrophie TACH (“Tremor-Ataxia with Central Hypomyelination”), la leucodystrophie avec oligodontie et le syndrôme HCAHC (“Hypomyelination with Cerebellar Atrophy and Hypoplasia of the Corpus Callosum”).

Une grande étude sur plus de 100 patients nous a permis de mieux comprendre le spectre de cette maladie.
Les caractéristiques cliniques neurologiques de POLR3-HLD incluent :

• des manifestations cérébelleuses importantes (ataxie ou problème d’équilibre, dysarthrie ou difficulté à bien prononcer les mots, dysmétrie ou imprécision des mouvements),
• avec ou sans tremblement,
• des manifestations pyramidales telles que spasticité (raideur) et réflexes vifs,
• ainsi que des manifestations dites extra-pyramidales de type dystonie (raideur dans les bras et les jambes, qui fluctue avec les émotions et postures anormales associées).Les caractéristiques non-neurologiques de la maladie incluent :
• des anomalies dentaires (exemples : dents petites, dents manquantes, retard d’éruption des dents, anomalies dans l’ordre d’éruption de dents, etc.),
• des anomalies oculaires (myopie),
• des anomalies endocriniennes (exemple : petite taille)
• et des anomalies pubertaires (arrêt pubertaire ou absence de puberté).POLR3-HLD est causée par des mutations récessives dans les gènes POLR3A et POLR3B. Jusqu’à ce jour, plus de 100 patients avec cette maladie ont des mutations dans un ou l’autre de ces gènes. Les gènes POLR3A et POLR3B codent pour les deux plus grandes sous-unités d’une enzyme nommée ARN polymérase III, et, ensemble, forment le centre actif du complexe composé de 17 sous-unités. Aucun patient ne possède deux mutations nulles, c’est-à-dire deux mutations qui entraineraient l’absence complète de la protéine pour laquelle le gène code. En effet, ceci n’est pas surprenant étant donné le rôle primordial de l’ARN polymérase III : la transcription d’ADN codant pour de petits ARNs tels que les ARN de transfert, 5S, U6 et 7SK. Ces petits ARNs sont importants pour la survie de la cellule.Les travaux sur le lien entre mutations du gène POLR3A ou POLR3B / leucodystrophie hypomyélinisante sont amorcés. La représentation des mutations trouvées sur modélisation tridimensionnelle de la polymérase III suggère que les mutations peuvent avoir un effet sur l’assemblage de l’enzyme en altérant les interactions entre les sous-unités, ou encore avoir un effet sur la liaison de l’ADN avec le complexe, entrainant par le fait même une transcription anormale de l’ADN en ARN.Des résultats préliminaires suggèrent que, au moins pour une mutation, l’hypothèse première semble exacte, c’est-à-dire qu’une mutation dans le gène POLR3A entraine un assemblage déficient du complexe et, dans ce cas, un échec de migration du complexe dans le noyau de la cellule, l’endroit où la polymérase effectue son travail.

  Notre hypothèse est que des mutations dans POLR3A ou POLR3B entraînent une transcription anormale de certains ARNs, tels les ARN de transfert, importants pour le développement de la myéline (myélinisation). Nous avons mis en place plusieurs types d’expériences pour étudier ces petits ARNs à partir de fibroblastes (cellules de peau de patients et de contrôles sains) et il semble qu’il y ait de petites variations dans la transcription de certains ARNs. Cependant, la peau n’étant pas affectée chez nos patients, et possédant maintenant des souris avec des mutations dans Polr3a, nous allons maintenant répéter ces expériences avec la myéline et la substance grise de cerveaux de souris malades.

  À noter que l’implication des ARN de transfert est aussi suspectée dans d’autres maladies héréditaires impliquant la substance blanche cérébrale telles que LBSL (“Leukoencephalopathy with Brainstem and Spinal cord involvement and Lactate elevation”) et dans deux autres leucodystrophies hypomyélinisantes appelées HBSL (“Hypomyelination with brainstem and spinal cord abnormalities and leg spasticity”) et “RARS-associated hypomyelination”, causées par des mutations dans les gènes DARS et RARS, respectivement.

  Enfin, nous avons maintenant débuté les expériences chez la souris Polr3a, présentant des difficultés motrices. Nous allons étudier ses caractéristiques, son cerveau. Cela nous permettra d’avancer sur la compréhension de la pathophysiologie de la maladie.

  La découverte des gènes associés POLR3-HLD a permis à de nombreux patients et leurs familles d’obtenir un diagnostic moléculaire et un conseil génétique approprié. Des études cliniques, radiologiques et physiopathologiques sont toujours en cours afin de mieux comprendre l’étendue des manifestations cliniques et radiologiques, des anomalies génétiques et bien entendu, la pathophysiologie de ce groupe de maladies afin de pouvoir développer des stratégies thérapeutiques.

Le développement du séquençage à haut débit (Next Generation Sequencing, NGS) dans les années 2000, a marqué un tournant majeur dans les études du génome. La technologie de l’Exome permet de séquencer tous les exons du génome. L’exon constitue la partie du gène qui est traduite en protéines. Les leucodystrophies sont un groupe de maladies génétiques qui affectent la substance blanche et principalement son composant majeur, la myéline. Malgré les avancées faites dans l’identification des gènes, 60 % des patients restent sans anomalies génétiques retrouvées. Nous avons réalisé un séquençage de l’Exome dans une cohorte de 80 patients avec des leucodystrophies de cause indéterminée.

Nous avons identifié la mutation causale dans 56 % de cas, les 44 % restants sont en cours d’analyse avec plusieurs variants candidats. Cette analyse nous a permis de diviser notre cohorte en trois sous-groupes. Un groupe avec des mutations dans des gènes connus de leucodystrophies (15 %), un 2e groupe avec des mutations dans des gènes déjà impliqués dans une autre maladie génétique et avec un tableau clinique très atypique (9 %), et un 3e groupe avec des mutations dans des gènes potentiellement candidats (32 %).

L’identification de mutation dans de gènes connus de leucodystrophies par séquençage de l’Exome a mis en évidence l’intérêt majeur de développer une puce qui regroupe tous les gènes connus de leucodystrophies pour une application diagnostique.

2015

Le syndrome d’Aicardi-Goutières est une affection génétique associée à une activation inappropriée du système immunitaire.
Des preuves de plus en plus nombreuses semblent indiquer qu’une accumulation d’acide nucléique (ARN et ADN), peut-être dérivé d’anciens virus inclus à nos propres cellules, provoquerait une réponse immunitaire orchestrée par l’interféron de type I. Le syndrome d’Aicardi-Goutières est une maladie grave qui nécessite le développement de traitements. La mise au point d’approches thérapeutiques efficaces sera favorisée par une meilleure connaissance de ses mécanismes. Suite à des études de preuve de principe menées chez la souris malade Trex1-nulle et grâce aux connaissances nouvelles concernant les protéines associées au syndrome d’Aicardi-Goutières, les stratégies présentant un intérêt immédiat incluent le blocage de l’interféron de type I et d’autres composants des voies de l’inflammation, l’interruption de la fabrication de produits de “transcription inverse” et une diminution des globules blancs. Il existe déjà des traitements en lien avec chacune de ces possibilités. Nous parlerons en particulier d’un essai clinique d’inhibiteurs de la transcriptase inverse, qui débute en France. Le syndrome d’Aicardi-Goutières n’échappe pas aux difficultés de recrutement pour la réalisation d’études contrôlées portant sur les maladies rares affectant des populations limitées. Il pourrait être utile d’envisager l’utilisation d’une cohorte historique comme population de contrôle dans un essai thérapeutique. C’est pourquoi il est actuellement crucial de prêter une attention particulière à l’évolution naturelle de cette pathologie.De plus, les critères d’évaluation de l’efficacité des traitements doivent être établis et il convient de réfléchir à leur meilleure utilisation possible. Les manifestations de ce syndrome – par ex. observations à l’imagerie et issues cliniques – sont souvent difficiles à mesurer de façon objective. C’est pourquoi il convient d’établir la pertinence et la spécificité des biomarqueurs dans l’optique de ces futurs essais cliniques. De ce point de vue, nous nous intéressons particulièrement à la détection d’une “signature interféron” dans presque tous les cas du syndrome d’Aicardi-Goutières analysés à ce jour.
Un traitement sera très probablement bénéfique aux premiers stades de la maladie. Le diagnostic précoce sera donc d’une importance cruciale. Toutefois, les caractéristiques de la maladie d’apparition plus tardive (p. ex. engelures chez certains patients) font que le traitement aura aussi probablement un rôle à jouer chez certains patients plus âgés. Les incertitudes concernant l’adéquation d’un traitement contre le syndrome d’Aicardi-Goutières en fonction du type génétique commenceront à se dissiper à mesure que notre compréhension de la fonction protéique liée à cette maladie progressera.

Florian Eichler, M.D., Christine Duncan, M.D., Patricia L. Musolino, M.D., Ph.D., Paul J. Orchard, M.D., Satiro De Oliveira, M.D., Adrian J. Thrasher, M.D., Myriam Armant, Ph.D., Colleen Dansereau, M.S.N., R.N., Troy C. Lund, M.D., Weston P. Miller, M.D., Gerald V. Raymond, M.D., Raman Sankar, M.D., Ami J. Shah, M.D., Caroline Sevin, M.D., Ph.D., H. Bobby Gaspar, M.D., Paul Gissen, M.D., Hernan Amartino, M.D., Drago Bratkovic, M.D., Nicholas J.C. Smith, M.D., Asif M. Paker, M.D., Esther Shamir, M.P.H., Tara O’Meara, B.S., David Davidson, M.D., Patrick Aubourg, M.D., et David A. Williams, M.D.– 2017

Un essai clinique réalisé dans plusieurs pays vient de se terminer.
Florian Eichler, principal investigateur de l’étude, nous présente les résultats :

Cet essai, dit de « phase 2-3 ouverte », vient confirmer les résultats obtenus en 2009 en France par les équipes de Patrick Aubourg et de Nathalie Cartier.

Wolfgang Köhler, Marc Engelen, Florian Eichler, Robin Lachmann, Ali Fatemi , Jacinda Sampson, Ettore Salsano, Josep Gamez, Maria Judit Molnar, Sílvia Pascual, Maria Rovira, Anna Vilà, Guillem Pina, Itziar Martín-Ugarte, Adriana Mantilla, Pilar Pizcueta, Laura Rodríguez-Pascau, Estefania Traver, Anna Vilalta, María Pascual, Marc Martinell, Uwe Meya, Fanny Mochel, and the ADVANCE Study Group – 2023

Un essai clinique réalisé dans plusieurs pays vient de se terminer. Bien que n’ayant pas montré d’effet favorable sur l’adrénomyéloneuropathie, il apporte des éléments de réflexion pour le traitement de l’adrénoleucodystrophie cérébrale. En effet, aucun patient ayant reçu le médicament n’a développé d’atteinte cérébrale au cours de l’essai, contrairement aux hommes du groupe placébo.

La plupart des adultes ayant le gène de l’adrénoleucodystrophie développe une myélopathie chronique, l’adrénomyéloneuropathie, qui débute généralement avant la trentaine. L’adrénomyéloneuropathie se caractérise par des dommages axonaux graves et continus dans le système nerveux centrale et périphérique, et entraine en particulier une raideur à la marche et des troubles de l’équilibre.

L’adrénoleucodystrophie cérébrale (cALD) est une inflammation agressive du cerveau. Elle touche 30 à 40% des garçons âgés de 4 à 8 ans nés avec une mutation du gène ABCD1. Les hommes avec une adrénomyéloneuropathie développent également une adrénoleucodystrophie cérébrale pour plus de la moitié d’entre eux.

Sécurité et efficacité de la lériglitazone pour prévenir la progression de la maladie chez les hommes atteints d’adrénomyéloneuropathie (ADVANCE) : essai de phase 2-3 randomisé en double aveugle, multicentrique et contrôlé par placebo

Contexte

Les patients adultes atteints d’adrénoleucodystrophie ont un pronostic dégradé en raison du développement de l’adrénomyéloneuropathie. De plus, une grande proportion de patients atteints d’adrénomyéloneuropathie développe une adrénoleucodystrophie cérébrale progressive menaçant le pronostic vital. La lériglitazone est un nouvel agoniste sélectif du récepteur gamma activé par les proliférateurs de peroxysomes, qui régule l’expression de gènes clés contribuant aux processus neuro-inflammatoires et neurodégénératifs impliqués dans la progression de l’adrénoleucodystrophie. Notre objectif était d’évaluer l’effet de la lériglitazone sur les marqueurs cliniques, d’imagerie et biochimiques, marqueurs de la progression de la maladie chez les adultes atteints d’adrénomyéloneuropathie.

Méthodes

ADVANCE était un essai de phase 2-3 de 96 semaines, randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, réalisé dans dix hôpitaux en Allemagne, en Espagne, aux États-Unis, en France, en Hongrie, en Italie, aux Pays-Bas, et au Royaume-Uni. Des hommes capable de marcher, âgés de 18 à 65 ans atteints d’adrénomyéloneuropathie sans lésions rehaussées par le gadolinium, qui suggèrent une adrénoleucodystrophie cérébrale progressive, ont été randomisés (2:1 sans stratification) au moyen d’un système de réponse interactif et d’une séquence générée par ordinateur, pour recevoir des suspensions orales quotidiennes de lériglitazone (dose initiale de 150 mg ; entre l’inclusion et la semaine 12, les doses ont été augmentées ou diminuées pour atteindre des concentrations plasmatiques de 200 μg·h/ml [ET 20 %]) ou un placebo. Les investigateurs et les patients ne connaissaient pas l’affectation des groupes. Le critère principal d’évaluation de l’efficacité était le changement de la distance parcourue par rapport à la ligne de base, lors d’un test de marche de six minutes réalisé à la semaine 96, analysé sur l’échantillon complet d’analyse par un modèle mixte à mesures répétées, avec le maximum de vraisemblance restreint et la valeur de base comme covariables. Les événements indésirables ont également été évalués dans l’ensemble complet d’analyse. Cette étude a été enregistrée auprès de ClinicalTrials.gov, NCT03231878 ; l’étude primaire est terminée ; les patients avaient la possibilité de poursuivre le traitement dans le cadre d’une extension ouverte (NDLR : accès ouvert au traitement, en contraste avec l’essai réalisé en double aveugle), qui est en cours.

Résultats

Entre le 8 décembre 2017 et le 16 octobre 2018, sur 136 patients présélectionnés, 116 ont été assignés au hasard ; 62 [81%] des 77 patients recevant la lériglitazone et 34 [87%] des 39 patients recevant le placebo ont terminé le traitement. Il n’y avait pas de différence entre les groupes concernant le critère d’évaluation principal (moyenne [écart-type] par rapport à l’inclusion lériglitazone : −27·7 [41·4] m ; placebo : −30·3 [60·5] m ; différence moyenne des moindres carrés -1·2 m ; IC à 95% -22·6 à 20·2 ; p=0·91). Les effets indésirables les plus fréquents apparus sous traitement dans les groupes lériglitazone et placebo étaient la prise de poids (54 [70 %] sur 77 contre neuf [23%] sur 39 patients, respectivement) et l’œdème périphérique (49 [64%] sur 77 contre sept [18%] sur 39). Il n’y a eu aucun décès. Des événements indésirables graves liés au traitement sont survenus chez 14 (18%) des 77 patients recevant de la lériglitazone et chez dix (26%) des 39 patients recevant le placebo. L’événement indésirable grave apparu sous traitement le plus courant, l’adrénoleucodystrophie cérébrale cliniquement progressive, s’est produit chez six [5%] des 116 patients, qui appartenaient tous au groupe placebo.

Interprétation

Le critère d’évaluation principal n’a pas été atteint, mais la lériglitazone a été généralement bien tolérée et les taux d’événements indésirables étaient conformes au profil d’innocuité attendu pour cette classe de médicaments. La découverte selon laquelle l’adrénoleucodystrophie cérébrale, un événement mettant en jeu le pronostic vital des patients atteints d’adrénomyéloneuropathie, ne s’est produite que chez les patients du groupe placebo justifie une enquête plus approfondie visant à déterminer si la lériglitazone pourrait ralentir la progression de l’adrénoleucodystrophie cérébrale.

Financement : Minoryx Therapeutics

Référence : Köhler, W., Engelen, M., Eichler, F., Lachmann, R., Fatemi, A., Sampson, J., Salsano, E., Gamez, J., Molnar, M.J., Pascual, S., et al. (2023). Safety and efficacy of leriglitazone for preventing disease progression in men with adrenomyeloneuropathy (ADVANCE): a randomised, double-blind, multi-centre, placebo-controlled phase 2-3 trial. Lancet Neurol. 22, 127–136

Le colloque Familles/Chercheurs 2024 a eu lieu en ligne les 6 et 7 avril 2024 après midi.

Avec une traduction simultanée en 6 langues (allemand, anglais, espagnol, français, italien, tchèque) ce colloque s’ouvre à la communauté internationale des patients concernés par une leucodystrophie et donne une nouvelle fois l’opportunité de se rassembler autour des chercheurs du monde entier.

Découvrez l’ensemble du colloque Familles/Chercheurs

La maladie de Krabbe (KD) est une forme de leucodystrophie progressive et fatale liée à un problème de stockage des lysosomes affectant habituellement les nourrissons et qui conduit au décès avant l’âge de deux ou trois ans. La greffe de cellules souches hématopoïétiques peut prolonger la survie à long terme et améliorer la qualité de vie du patient, mais ça n’est pas un traitement curatif. À l’aide de notre nouveau modèle animal de KD, nous identifierons quelles cellules cérébrales doivent être corrigées avec cette thérapie.

Projet financé par ELA à hauteur de : 71 082 €

La leucodystrophie métachromatique (MLD) est une maladie rare démyélinisant, due à un déficit de l’enzyme arylsulfatase A (ARSA) impliqué dans le catabolisme des sulfatides, le principal composant de de la myéline. Cette carence conduit à la démyélinisation progressive du système nerveux central et à une neuropathie périphérique. La plus fréquente des formes de cette maladie est la forme infantile tardive qui se caractérise par une progression rapide de la maladie, surtout après l’apparition des premiers symptômes. La thérapie génique ex-vivodéveloppée par l’équipe d’Alessandra Biffi et basée sur la méthode de greffe de cellules souches hématopoïétiques avec un vecteur lentiviral a montré qu’il pouvait être efficace dans les formes pré symptomatiques de la maladie mais pas chez les patients symptomatiques précoces, certainement dû à une évolution rapide de la maladie et au temps nécessaire à la greffe. En revanche, le remplacement des enzymes s’est montré potentiellement efficace mais a nécessité un traitement de longue durée. Dans l’équipe, nous avons précédemment proposé une approche de thérapie génique pour MLD basée sur l’administration intracérébrale d’un AAVrh.10 codant ARSA. Notre équipe a développé une preuve de concept dans le modèle de souris de la maladie et intensifié l’étude sur les primates non humains (PSN) nous amenant à proposer un essai clinique qui incluait 4 patients de 2013 à 2016. Malgré l’expression de l’ARSA dans le cerveau et sa détection dans le liquide céphalorachidien (LCR) nous n’avons pas obtenu de bénéfice thérapeutique chez ces patients. Notre analyse est que l’expression de l’ARSAdans le SNC est fondamentale pour arrêter rapidement la progression de la maladie, cependant, il pourrait être essentiel aussi de redonner au patient des cellules microgliales saines. L’objectif de cette étude est d’établir la preuve de concept de l’expression rapide, soutenue et importante de l’ARSA dans l’ensemble du SNC (cerveau, moelle épinière) et potentiellement aussi dans le nerf périphérique. Nos travaux de recherche se diviseront en deux parties, une étude rapide dans le modèle de souris MLD pour le traitement pré et post-symptomatique, afin d’évaluer l’efficacité du vecteur AAVPHP. eB-ARSA pour la biodistribution, l’expression ARSA, la correction des sulfatides, prévention cellulaire Purkinje et tests comportementaux. Dans une deuxième phase, nous voulons tester ce vecteur chez les primate non humains (PNS) avec plusieurs voies d’administration : intraveineuse (IV), intrathécale (IT) et intracérébroventriculaire (ICV), notamment par couplage potentiel de ces voies d’administration pour optimiser le ciblage du SNC. Ceci dans le but final de proposer un essai clinique pour les patients atteints de MLD symptomatique.

Projet financé par ELA à hauteur de : 100 000 €

L’hypomyélinisation avec atteinte du tronc cérébral et de la moelle épinière et spasticité de la jambe (HBSL) est une leuckodystrophie causée par une synthèse défectueuse d’aspartyl-ARNt cytoplasmique (DARS). Cette enzyme est impliquée dans la fabrication des protéines, un processus biologique fondamental dans toutes les cellules vivantes. La leucodystrophie HBSL est causée par des mutations autosomiques récessives dans le gène DARS et toutes les mutations ponctuelles identifiées aboutissent à une maladie neurologique. La leucodystrophie d’HBSL est une maladie potentiellement mortelle pour laquelle il n’existe pas de traitement, et avec une étiologie imprécise. Des travaux novateurs ont conduit notre équipe de l’Université de Nouvelle-Galles du Sud a généré le premier modèle de souris de HBSL en introduisant les mêmes mutations que celles en cause dans le syndrome de HBSL chez les patients, dans le gène DARS de la souris. Des modèles animaux précis sont une condition préalable à l’étude des mécanismes de la maladie et au développement et tests des traitements. De plus, nous avons déjà identifié que l’expression du DARS dans le cerveau de la souris et de l’homme est enrichie en neurones avec beaucoup moins d’expression dans les glies. Ceci suggère que les neurones pourraient être les cellules cibles d’une thérapie de première intention pour le syndrome HBSL. Dans le cadre de cette recherche, nous avons comme premier objectif de concevoir plus de modèles de souris qui imitent génétiquement les mutations en cause dans le syndrome HBSL et de les caractériser afin de modéliser différentes formes de sévérité du syndrome HBSL. Le deuxième objectif est de développer une plateforme de thérapie génique pour l’expression d’une copie saine du gène DARS chez la souris. Ces expériences aideront à déterminer la voie d’admission optimale et le meilleur moment pour l’intervention. Notre troisième objectif est de réaliser une preuve de concept de la thérapie génique dans le modèle de souris le plus pertinent en utilisant des paramètres optimisés pour la thérapie génique DARS identifiés dans les objectifs précédents. Ce projet permettra de réaliser un modèle animal précis de HBSL qui sera déterminant pour les tests précliniques de thérapie génique ou d’autres voies de traitement. Nous pensons que les résultats de cette étude seront d’une grande pertinence clinique et que la plateforme de thérapie génique pourra facilement être adaptée et utilisée pour le traitement d’autres leucodystrophies causées par une traduction anormale des protéines.

Projet financé par ELA à hauteur de : 97 575 €

Le syndrome 4H, une maladie héréditaire de la substance blanche du cerveau (forme de  leucodystrophie), entraîne un handicap clinique considérable, allant de léger à sévère. La plupart des patients se détériorent avec le temps. Il n’y a pas encore de traitement et nous ne comprenons pas ce qui se passe dans le cerveau. Il n’existe pas de bons modèles animaux pour cette maladie, ce qui est un obstacle pour la recherche. Nous pensons qu’en plus de la substance blanche et de la myéline, les cellules nerveuses (neurones, aussi appelées matière grise) et leur mode de transmission (axones) sont endommagés dès les premiers stades de la maladie. Dans notre projet, nous voulons explorer cette implication de la matière grise avec une approche innovante.

Nous sommes capables de fabriquer des cellules de matière blanche et grise à partir de cellules de patients affectés du syndrome 4H et de contrôler les fibroblastes. Des études antérieures ont montré que les cellules 4H du patient indiquent une expression affectée des gènes impliqués dans le développement des cellules nerveuses. Comme les cellules nerveuses fournissent des signaux aux cellules de la matière blanche et qui ont un rôle dans la myélinisation, les anomalies neuronales pourraient sous-entendre/expliquer les anomalies trouvées dans les zones de matière grise et blanche du cerveau des patients affectés du syndrome 4H. Nous voulons étudier des cultures conjointes de cellules grises et de cellules de la matière blanche dérivées de cellules de patients pour comprendre comment elles s’influencent. À l’avenir, cela pourrait être un bon modèle pour la découverte de traitements du syndrome 4H.

Projet financé par ELA à hauteur de : 99 565 €