Vers une validation préclinique du concept de thérapie génique pour l’HBSL
Matthias Klugmann – Département de physiologie, Université de Nouvelle-Galles du Sud, Sydney, Australie – ELA2018-014I2
Descriptif du projet
L’hypomyélinisation avec atteinte du tronc cérébral et de la moelle épinière et spasticité de la jambe (HBSL) est une leuckodystrophie causée par une synthèse défectueuse d’aspartyl-ARNt cytoplasmique (DARS). Cette enzyme est impliquée dans la fabrication des protéines, un processus biologique fondamental dans toutes les cellules vivantes. La leucodystrophie HBSL est causée par des mutations autosomiques récessives dans le gène DARS et toutes les mutations ponctuelles identifiées aboutissent à une maladie neurologique. La leucodystrophie d’HBSL est une maladie potentiellement mortelle pour laquelle il n’existe pas de traitement, et avec une étiologie imprécise. Des travaux novateurs ont conduit notre équipe de l’Université de Nouvelle-Galles du Sud a généré le premier modèle de souris de HBSL en introduisant les mêmes mutations que celles en cause dans le syndrome de HBSL chez les patients, dans le gène DARS de la souris. Des modèles animaux précis sont une condition préalable à l’étude des mécanismes de la maladie et au développement et tests des traitements. De plus, nous avons déjà identifié que l’expression du DARS dans le cerveau de la souris et de l’homme est enrichie en neurones avec beaucoup moins d’expression dans les glies. Ceci suggère que les neurones pourraient être les cellules cibles d’une thérapie de première intention pour le syndrome HBSL. Dans le cadre de cette recherche, nous avons comme premier objectif de concevoir plus de modèles de souris qui imitent génétiquement les mutations en cause dans le syndrome HBSL et de les caractériser afin de modéliser différentes formes de sévérité du syndrome HBSL. Le deuxième objectif est de développer une plateforme de thérapie génique pour l’expression d’une copie saine du gène DARS chez la souris. Ces expériences aideront à déterminer la voie d’admission optimale et le meilleur moment pour l’intervention. Notre troisième objectif est de réaliser une preuve de concept de la thérapie génique dans le modèle de souris le plus pertinent en utilisant des paramètres optimisés pour la thérapie génique DARS identifiés dans les objectifs précédents. Ce projet permettra de réaliser un modèle animal précis de HBSL qui sera déterminant pour les tests précliniques de thérapie génique ou d’autres voies de traitement. Nous pensons que les résultats de cette étude seront d’une grande pertinence clinique et que la plateforme de thérapie génique pourra facilement être adaptée et utilisée pour le traitement d’autres leucodystrophies causées par une traduction anormale des protéines.
Projet financé par ELA à hauteur de : 97 575 €
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