Les troubles du spectre de Zellweger (ZSD) affectent environ 1/10 000 à 1/50 000 naissances vivantes, les enfants atteints ne vivant généralement pas longtemps jusqu’à l’âge adulte. Cependant, le spectre de la gravité de la maladie est large et l’espérance de vie va de bébés âgés de quelques jours à des patients qui vivent jusqu’à la trentaine. Les options thérapeutiques pour ces patients sont rares et la maladie est mal comprise. Cela montre clairement qu’un projet de recherche visant à la fois à progresser dans notre compréhension de la maladie et à développer concomitamment des approches thérapeutiques améliorées est opportun et pertinent. Nous atteindrons ces objectifs en modelant les formes graves et légères des troubles du spectre de Zellweger chez l’organisme modèle Danio rerio (poisson zèbre) et en recherchant des médicaments susceptibles d’aider les patients atteints d’une maladie plus bénigne du spectre à obtenir un traitement ciblant l’origine de la maladie et non de se limiter au traitement des symptômes. Pour cela, nous travaillerons sur des médicaments que nous avons précédemment identifiés dans le cadre d’un vaste effort de criblage visant à trouver des composés qui améliorent la fonction des structures métabolisant les lipides, les peroxysomes, qui sont les compartiments cellulaires qui ne fonctionnent pas correctement dans les troubles du spectre de Zellweger. Pour valider davantage ces médicaments en tant qu’agents thérapeutiques potentiels pour les patients atteints des troubles du spectre de Zellweger, nous mesurerons leurs effets sur les niveaux de lipides normalement dégradés par les peroxysomes sains et sur la localisation des protéines que l’on trouve normalement dans les peroxysomes sains. Ces expériences seront réalisées sur des cellules cutanées dérivées de patients présentant un trouble du spectre de Zellweger. De plus, nous appliquerons des méthodologies sophistiquées pour mieux comprendre comment les composés étudiés agissent au niveau moléculaire pour exercer leurs effets bénéfiques sur les cellules des patients. Ceci est important pour développer des médicaments potentiellement encore plus efficaces à l’avenir.

Concernant nos travaux prévus sur le poisson zèbre, nous utiliserons un modèle que nous avons déjà généré à l’aide de « ciseaux génétiques » (système CRISPR/Cas9), pour supprimer un gène crucial pour la fonction des peroxysomes dans de nombreux organismes vivants et qui est souvent muté chez les patients présentant un trouble du spectre de Zellweger (PEX1). Nous avons constaté que le poisson zèbre dépourvu de PEX1 imitait les symptômes de la maladie humaine, avec notamment une accumulation anormale de lipides dans divers organes. Nous allons étendre ce travail en générant un autre modèle de poisson zèbre imitant une forme plus légère du spectre de Zellweger. Les deux modèles seront utilisés dans le projet pour progresser dans la compréhension de la façon dont la maladie se développe depuis les premiers stades de la vie et pour tester l’effet des médicaments thérapeutiques candidats décrits ci‐dessus dans la complexité d’un organisme vertébré vivant. De telles études « précliniques » fournissent des informations cruciales pour décider si les médicaments candidats peuvent être soumis à des essais cliniques sur des patients.