Wolfgang Köhler, Marc Engelen, Florian Eichler, Robin Lachmann, Ali Fatemi , Jacinda Sampson, Ettore Salsano, Josep Gamez, Maria Judit Molnar, Sílvia Pascual, Maria Rovira, Anna Vilà, Guillem Pina, Itziar Martín-Ugarte, Adriana Mantilla, Pilar Pizcueta, Laura Rodríguez-Pascau, Estefania Traver, Anna Vilalta, María Pascual, Marc Martinell, Uwe Meya, Fanny Mochel, and the ADVANCE Study Group – 2023

Un essai clinique réalisé dans plusieurs pays vient de se terminer. Bien que n’ayant pas montré d’effet favorable sur l’adrénomyéloneuropathie, il apporte des éléments de réflexion pour le traitement de l’adrénoleucodystrophie cérébrale. En effet, aucun patient ayant reçu le médicament n’a développé d’atteinte cérébrale au cours de l’essai, contrairement aux hommes du groupe placébo.

La plupart des adultes ayant le gène de l’adrénoleucodystrophie développe une myélopathie chronique, l’adrénomyéloneuropathie, qui débute généralement avant la trentaine. L’adrénomyéloneuropathie se caractérise par des dommages axonaux graves et continus dans le système nerveux centrale et périphérique, et entraine en particulier une raideur à la marche et des troubles de l’équilibre.

L’adrénoleucodystrophie cérébrale (cALD) est une inflammation agressive du cerveau. Elle touche 30 à 40% des garçons âgés de 4 à 8 ans nés avec une mutation du gène ABCD1. Les hommes avec une adrénomyéloneuropathie développent également une adrénoleucodystrophie cérébrale pour plus de la moitié d’entre eux.

Sécurité et efficacité de la lériglitazone pour prévenir la progression de la maladie chez les hommes atteints d’adrénomyéloneuropathie (ADVANCE) : essai de phase 2-3 randomisé en double aveugle, multicentrique et contrôlé par placebo

Contexte

Les patients adultes atteints d’adrénoleucodystrophie ont un pronostic dégradé en raison du développement de l’adrénomyéloneuropathie. De plus, une grande proportion de patients atteints d’adrénomyéloneuropathie développe une adrénoleucodystrophie cérébrale progressive menaçant le pronostic vital. La lériglitazone est un nouvel agoniste sélectif du récepteur gamma activé par les proliférateurs de peroxysomes, qui régule l’expression de gènes clés contribuant aux processus neuro-inflammatoires et neurodégénératifs impliqués dans la progression de l’adrénoleucodystrophie. Notre objectif était d’évaluer l’effet de la lériglitazone sur les marqueurs cliniques, d’imagerie et biochimiques, marqueurs de la progression de la maladie chez les adultes atteints d’adrénomyéloneuropathie.

Méthodes

ADVANCE était un essai de phase 2-3 de 96 semaines, randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, réalisé dans dix hôpitaux en Allemagne, en Espagne, aux États-Unis, en France, en Hongrie, en Italie, aux Pays-Bas, et au Royaume-Uni. Des hommes capable de marcher, âgés de 18 à 65 ans atteints d’adrénomyéloneuropathie sans lésions rehaussées par le gadolinium, qui suggèrent une adrénoleucodystrophie cérébrale progressive, ont été randomisés (2:1 sans stratification) au moyen d’un système de réponse interactif et d’une séquence générée par ordinateur, pour recevoir des suspensions orales quotidiennes de lériglitazone (dose initiale de 150 mg ; entre l’inclusion et la semaine 12, les doses ont été augmentées ou diminuées pour atteindre des concentrations plasmatiques de 200 μg·h/ml [ET 20 %]) ou un placebo. Les investigateurs et les patients ne connaissaient pas l’affectation des groupes. Le critère principal d’évaluation de l’efficacité était le changement de la distance parcourue par rapport à la ligne de base, lors d’un test de marche de six minutes réalisé à la semaine 96, analysé sur l’échantillon complet d’analyse par un modèle mixte à mesures répétées, avec le maximum de vraisemblance restreint et la valeur de base comme covariables. Les événements indésirables ont également été évalués dans l’ensemble complet d’analyse. Cette étude a été enregistrée auprès de ClinicalTrials.gov, NCT03231878 ; l’étude primaire est terminée ; les patients avaient la possibilité de poursuivre le traitement dans le cadre d’une extension ouverte (NDLR : accès ouvert au traitement, en contraste avec l’essai réalisé en double aveugle), qui est en cours.

Résultats

Entre le 8 décembre 2017 et le 16 octobre 2018, sur 136 patients présélectionnés, 116 ont été assignés au hasard ; 62 [81%] des 77 patients recevant la lériglitazone et 34 [87%] des 39 patients recevant le placebo ont terminé le traitement. Il n’y avait pas de différence entre les groupes concernant le critère d’évaluation principal (moyenne [écart-type] par rapport à l’inclusion lériglitazone : −27·7 [41·4] m ; placebo : −30·3 [60·5] m ; différence moyenne des moindres carrés -1·2 m ; IC à 95% -22·6 à 20·2 ; p=0·91). Les effets indésirables les plus fréquents apparus sous traitement dans les groupes lériglitazone et placebo étaient la prise de poids (54 [70 %] sur 77 contre neuf [23%] sur 39 patients, respectivement) et l’œdème périphérique (49 [64%] sur 77 contre sept [18%] sur 39). Il n’y a eu aucun décès. Des événements indésirables graves liés au traitement sont survenus chez 14 (18%) des 77 patients recevant de la lériglitazone et chez dix (26%) des 39 patients recevant le placebo. L’événement indésirable grave apparu sous traitement le plus courant, l’adrénoleucodystrophie cérébrale cliniquement progressive, s’est produit chez six [5%] des 116 patients, qui appartenaient tous au groupe placebo.

Interprétation

Le critère d’évaluation principal n’a pas été atteint, mais la lériglitazone a été généralement bien tolérée et les taux d’événements indésirables étaient conformes au profil d’innocuité attendu pour cette classe de médicaments. La découverte selon laquelle l’adrénoleucodystrophie cérébrale, un événement mettant en jeu le pronostic vital des patients atteints d’adrénomyéloneuropathie, ne s’est produite que chez les patients du groupe placebo justifie une enquête plus approfondie visant à déterminer si la lériglitazone pourrait ralentir la progression de l’adrénoleucodystrophie cérébrale.

Financement : Minoryx Therapeutics

Référence : Köhler, W., Engelen, M., Eichler, F., Lachmann, R., Fatemi, A., Sampson, J., Salsano, E., Gamez, J., Molnar, M.J., Pascual, S., et al. (2023). Safety and efficacy of leriglitazone for preventing disease progression in men with adrenomyeloneuropathy (ADVANCE): a randomised, double-blind, multi-centre, placebo-controlled phase 2-3 trial. Lancet Neurol. 22, 127–136