L’adrénoleucodystrophie liée à l’X (ALD) est la leucodystrophie la plus fréquente. Tous les patients ALD ont une mutation du gène ABCD1 qui conduit à une accumulation d’acides gras saturés à très longue chaîne (AGTLC) dans les tissus, y compris les glandes surrénales, la moelle épinière et le cerveau. L’ALD se caractérise par un spectre clinique saisissant et imprévisible, même au sein des familles. Dans l’enfance, environ 50 % des garçons atteints développent une maladie surrénalienne avant l’âge de 10 ans et 30 à 35 % des garçons atteints développent une maladie cérébrale inflammatoire mortelle (ALD cérébrale). Si l’ALD est diagnostiquée à un stade précoce, l’ALD cérébrale peut être stoppée ou inversée par une greffe de moelle osseuse. À l’âge adulte, pratiquement tous les hommes et plus de 80% des femmes développent une maladie de la moelle épinière à évolution lente et chronique (myéloneuropathie) pour laquelle aucun traitement modificateur de la maladie n’est disponible. Malheureusement, les garçons transplantés peuvent encore développer une maladie de la moelle épinière à l’âge adulte, car la greffe n’est efficace que pour arrêter la composante inflammatoire de la maladie sans traiter le défaut biochimique sous-jacent. Cette lacune thérapeutique met en évidence la nécessité de développer des traitements efficaces visant à normaliser les taux d’AGTLC dans le cerveau et la moelle épinière.

En utilisant des cellules cutanées de patients ALD, nous avons démontré que les AGTLC saturés induisent un stress cellulaire, avec une exposition prolongée entraînant la mort cellulaire. De manière remarquable, cela n’est pas observé avec les AGTLC mono-insaturés (acides gras avec une double liaison dans la chaîne d’acides gras). L’enzyme stéaroyl-CoA désaturase-1 (SCD1) convertit les acides gras saturés en acides gras mono-insaturés. Dans un précédent projet soutenu par ELA, nous avons identifié et caractérisé le médicament TO901317 (un agoniste de LXR) comme une petite molécule qui active l’activité de SCD1. Le traitement des cellules ALD avec TO901317 corrige complètement les niveaux d’AGTLC et le traitement de la souris ALD avec TO901317 ajouté dans la nourriture a entraîné une réduction des niveaux d’AGTLC dans les surrénales, la moelle épinière et le cerveau.

Malheureusement, le TO901317 (et d’autres agonistes de LXR) en tant que traitement potentiel de l’ALD présentent des limitations notables en raison d’effets hors cible qui entraînent des effets secondaires graves. Ceci est largement dû au fait que les agonistes de LXR ne sont pas spécifiques de SCD1. Nous émettons donc l’hypothèse que l’augmentation spécifique de l’activité de SCD1 contournera l’effet néfaste de l’activation de LXR et offrira une stratégie thérapeutique pour contrer la lipotoxicité induite par les AGTLC dans l’ALD.

Des stratégies pour augmenter spécifiquement SCD1, que ce soit pharmacologiquement ou génétiquement, n’ont pas été rapportées à ce jour. Par conséquent, l’objectif global de la proposition est d’identifier les régulateurs génétiques et pharmacologiques de l’abondance et/ou de l’activité de SCD1. Plus précisément, dans ce projet, nous visons à :

1. Générer des lignées cellulaires dans lesquelles l’enzyme SCD1 est étiquetée avec une protéine fluorescente pour permettre la surveillance de SCD1 dans les cellules vivantes à la résolution d’une cellule unique.
2. Cartographier les enzymes qui contrôlent l’abondance de SCD1 à l’aide d’un criblage génétique CRISPR/Cas9 à l’échelle du génome.
3. Identifier les petites molécules qui augmentent l’abondance et l’activité de SCD1.

Aborder ces objectifs augmentera notre compréhension de base du métabolisme des AGTLC dans l’ALD. De plus, les résultats de ces expériences ont le potentiel d’informer sur de nouvelles stratégies thérapeutiques pour traiter les patients ALD.

Projet financé par ELA à hauteur de : 97 045 €