Ligands allostériques de la sialine pour le traitement de la maladie de Salla

Les maladies de stockage des acides sialiques libres sont de rares maladies lysosomales génétiques appartenant à la famille des leucodystrophies. Les formes infantiles les plus sévères entraînent la mort avant l’âge de 2 ans. La maladie de Salla, une forme plus modérée, se caractérise par de graves déficits cognitifs et moteurs. Il existe également des formes intermédiaires. Ces maladies de stockage lysosomal ont été peu étudiées en raison de leur très faible fréquence, à l’exception de certains isolats, comme la région de Salla en Finlande. Cependant, il est récemment apparu que cette pathologie souffrait d’un sous-diagnostic, dû à une méconnaissance des symptômes et à l’absence de tests systématiques permettant de la détecter. De plus, sa répartition dans le monde s’est révélée plus généralisée qu’on ne le pensait. Cette découverte a suscité un regain d’intérêt pour cette pathologie. En particulier, un consortium de chercheurs s’est constitué autour d’une fondation regroupant des familles de patients (STAR) aux États-Unis.

L’équipe A s’intéresse au lysosome, un organite cellulaire dont les rôles sont d’éliminer et de recycler les “déchets cellulaires” en les décomposant en petites molécules, ainsi que de participer à la nutrition cellulaire. Elle se concentre principalement sur les transporteurs lysosomaux qui permettent l’évacuation de ces petites molécules. Depuis le début des années 2000, une partie de l’équipe étudie la sialine, le transporteur lysosomal d’un sucre, l’acide sialique, dont les mutations (ou défauts) peuvent provoquer des maladies. En 2004, une publication a permis d’étudier son activité dans le lysosome, ainsi que celle de mutants pathologiques — étude poursuivie en 2008. Par la suite, l’équipe s’est tournée vers la recherche de molécules permettant non seulement de mieux comprendre les mécanismes impliqués, mais aussi d’ouvrir la voie à un traitement pharmacologique. Ce traitement reposait sur l’idée que, pour la mutation la plus fréquente à l’origine de la maladie de Salla, la protéine sialine conservait une partie de sa capacité à remplir son rôle lorsqu’elle se trouvait dans le lysosome, mais qu’elle n’était que partiellement dirigée vers ce dernier. Cela est probablement dû à un problème de “forme” — un mauvais repliement de la sialine qui empêche sa reconnaissance par les systèmes cellulaires responsables d’acheminer les protéines vers leurs zones de fonction. L’idée était donc de rechercher de petites molécules capables d’aider la sialine à adopter la bonne conformation afin d’être correctement reconnue. Les premiers composés intéressants ont été décrits en 2012, et le premier composé visant à corriger la pathologie en 2020, en collaboration avec l’équipe B. Cependant, bien que ce composé ait apporté une preuve de concept montrant que la méthode dite du “chaperon pharmacologique” pouvait fonctionner pour rediriger la sialine vers le lysosome, il ne permettait pas réellement de traiter la pathologie. Cela est dû à son mode d’action : il se lie fortement à la sialine au même endroit que le sucre que cette dernière doit extraire du lysosome ; de ce fait, ce sucre ne peut plus être pris en charge par la sialine et s’accumule au lieu d’être éliminé.

L’objectif de ce projet est donc de développer des molécules chaperonnes de deuxième génération. Ces molécules cibleront la région mal repliée de la sialine sans empêcher la liaison et le transport des sucres. Nous avons commencé à construire des modèles de sialine et à comprendre les conséquences structurelles de la mutation “Salla”. À partir de ces modèles, nous allons cribler in silico de très grandes bases de données de molécules (dont certaines sont déjà utilisées en thérapie). Ce criblage virtuel présente l’avantage d’identifier très rapidement les types de molécules susceptibles de favoriser le repliement en “réparant” la structure déstabilisée par la mutation. Dès qu’un composé prometteur sera identifié, il sera immédiatement testé sur des cellules afin de vérifier qu’il a l’effet chaperon attendu et qu’il permet à la sialine d’être active. Dans un deuxième temps, son effet sera évalué sur des cellules de patients, afin de montrer qu’il peut corriger l’accumulation d’acide sialique nocif à l’origine de la pathologie.