Évaluation préclinique du 2BAct, un activateur de l’eIF2B, dans des modèles murins de la maladie de Pelizaeus-Merzbacher (PMD)

L’objectif de ce projet est de tester un nouveau médicament, 2BAct, afin de déterminer s’il peut contribuer à traiter une maladie cérébrale rare et dévastatrice de l’enfance appelée maladie de Pelizaeus-Merzbacher (PMD). Cette maladie ne dispose d’aucun traitement approuvé et est causée par des anomalies génétiques qui endommagent un type de cellules cérébrales appelées oligodendrocytes. Ces cellules produisent la myéline, une gaine protectrice entourant les nerfs, essentielle au bon fonctionnement du cerveau. Lorsque les oligodendrocytes ne fonctionnent pas correctement, le système de communication du cerveau ralentit, voire s’arrête, entraînant un retard du développement, des troubles moteurs et souvent une mort précoce.

Nos recherches portent sur un processus à l’intérieur de ces cellules appelé la réponse intégrée au stress (ISR, Integrated Stress Response). Ce processus peut devenir hyperactif dans la PMD et causer des dommages aux oligodendrocytes. Nous pensons qu’en atténuant cette réponse au stress, il serait possible d’aider ces cellules à survivre et à mieux fonctionner, permettant ainsi au cerveau de réparer la myéline et d’améliorer la communication nerveuse.

Pour tester cette hypothèse, nous utiliserons le 2BAct, un composé capable de réduire efficacement la réponse au stress cellulaire, dans trois modèles murins de la PMD, chacun représentant une forme différente de la maladie. Nous évaluerons l’efficacité du médicament en mesurant l’allongement de la durée de vie des souris et l’amélioration de la santé cérébrale, à travers l’observation de la réparation de la myéline au microscope, l’analyse des fonctions motrices, et l’étude des modifications de l’activité des gènes. Si les résultats sont positifs, cette étude pourrait conduire à une nouvelle stratégie thérapeutique pour la PMD, susceptible de fonctionner dans plusieurs sous-types génétiques de la maladie, ainsi que d’aider à traiter d’autres maladies neurodégénératives rares dans lesquelles les cellules cérébrales sont également soumises à un stress, comme certaines leucodystrophies.