La leucodystrophie à cellules globoïdes (GLD) est un trouble héréditaire rare (avec une fréquence d’environ 1/100000 nouveau-nés), déclenché par un déficit de l’enzyme lysosomique galactosylceramidase (GALC) et caractérisé par l’accumulation de galactosylsphingosine (psychosine, PSY) dans le système nerveux. Le PSY est un sphingolipide cytotoxique, qui conduit à la dégénérescence généralisée des oligodendrocytes et des cellules de Schwann, provoquant une démyélinisation. On sait peu de choses sur les mécanismes moléculaires par lesquels la PSY transmet la toxicité et il n’existe actuellement aucun traitement pour la GLD. La forme précoce la plus répandue des maladies lysosomales (LSD) est dégénérative, rapidement progressive et mortelle. La greffe de moelle osseuse est actuellement la seule méthode appliquée cliniquement pour traiter la GLD, mais la thérapie génique a donné de bons résultats dans des modèles expérimentaux. Cependant, la littérature récente suggère fortement que la correction du déficit en GALC n’est pas suffisante pour corriger complètement le phénotype GLD. Ainsi, des thérapies complémentaires ciblant spécifiquement les cibles secondaires de la maladie pourraient être nécessaires pour améliorer le résultat thérapeutique final.

L’autophagie, bien que très étudiée pour de nombreuses LSD et maladies neurodégénératives (ND), a été peu étudiée dans la GLD. La dérégulation de l’autophagie n’a été démontrée que récemment, par nous et par d’autres, dans deux modèles de cellules GLD in vitro.

Ici, compte tenu de nos résultats précédents et des nombreuses publications sur les données montrant l’activation de l’autophagie comme stratégie thérapeutique prometteuse pour les maladies neurodégénératives et les maladies lysosomales, nous proposons le test préclinique de deux activateurs de l’autophagie dans le modèle murin naturel de GLD, la souris Twitcher (TWI). Plus précisément, nous visons à tester chez la souris TWI les effets du lithium, de la rapamycine et de leur combinaison, en étudiant un ensemble complet de paramètres comportementaux et biochimiques.

Cette étude sera certainement très utile pour comprendre en profondeur le rôle de l’autophagie dans la pathogenèse moléculaire de la GLD. En outre, en cas de résultats positifs, le traitement sera facilement applicable aux humains pour les tests cliniques, grâce au fait que les deux médicaments testés sont déjà disponibles en tant que préparations pharmaceutiques. Par conséquent, dans une vision d’avenir, Lithium et / ou Rapamycin pourraient être utilisés en combinaison avec une thérapie principale de correction de déficit GALC (comme thérapie génique et / ou thérapie de remplacement d’enzyme) pour aider à préserver complètement les phénotypes GLD.

Projet financé par ELA à hauteur de : 28 000 €