La leucodystrophie métachromatique (MLD) est une maladie rare démyélinisant, due à un déficit de l’enzyme arylsulfatase A (ARSA) impliqué dans le catabolisme des sulfatides, le principal composant de de la myéline. Cette carence conduit à la démyélinisation progressive du système nerveux central et à une neuropathie périphérique. La plus fréquente des formes de cette maladie est la forme infantile tardive qui se caractérise par une progression rapide de la maladie, surtout après l’apparition des premiers symptômes. La thérapie génique ex-vivodéveloppée par l’équipe d’Alessandra Biffi et basée sur la méthode de greffe de cellules souches hématopoïétiques avec un vecteur lentiviral a montré qu’il pouvait être efficace dans les formes pré symptomatiques de la maladie mais pas chez les patients symptomatiques précoces, certainement dû à une évolution rapide de la maladie et au temps nécessaire à la greffe. En revanche, le remplacement des enzymes s’est montré potentiellement efficace mais a nécessité un traitement de longue durée. Dans l’équipe, nous avons précédemment proposé une approche de thérapie génique pour MLD basée sur l’administration intracérébrale d’un AAVrh.10 codant ARSA. Notre équipe a développé une preuve de concept dans le modèle de souris de la maladie et intensifié l’étude sur les primates non humains (PSN) nous amenant à proposer un essai clinique qui incluait 4 patients de 2013 à 2016. Malgré l’expression de l’ARSA dans le cerveau et sa détection dans le liquide céphalorachidien (LCR) nous n’avons pas obtenu de bénéfice thérapeutique chez ces patients. Notre analyse est que l’expression de l’ARSAdans le SNC est fondamentale pour arrêter rapidement la progression de la maladie, cependant, il pourrait être essentiel aussi de redonner au patient des cellules microgliales saines. L’objectif de cette étude est d’établir la preuve de concept de l’expression rapide, soutenue et importante de l’ARSA dans l’ensemble du SNC (cerveau, moelle épinière) et potentiellement aussi dans le nerf périphérique. Nos travaux de recherche se diviseront en deux parties, une étude rapide dans le modèle de souris MLD pour le traitement pré et post-symptomatique, afin d’évaluer l’efficacité du vecteur AAVPHP. eB-ARSA pour la biodistribution, l’expression ARSA, la correction des sulfatides, prévention cellulaire Purkinje et tests comportementaux. Dans une deuxième phase, nous voulons tester ce vecteur chez les primate non humains (PNS) avec plusieurs voies d’administration : intraveineuse (IV), intrathécale (IT) et intracérébroventriculaire (ICV), notamment par couplage potentiel de ces voies d’administration pour optimiser le ciblage du SNC. Ceci dans le but final de proposer un essai clinique pour les patients atteints de MLD symptomatique.

Projet financé par ELA à hauteur de : 100 000 €