La leucodystrophie autosomique dominante forme fatale adulte, ou ADLD, est une maladie neurodégénérative, génétique, incurable. Elle se caractérise par une dégradation de la « substance blanche » du système nerveux central et se manifeste par des troubles moteurs et de graves altérations du système nerveux autonome.

La cause génétique est la présence de trois copies, au lieu de deux normalement présentes, du gène qui contient les instructions pour produire la protéine de la lamine B1 (LMNB1), qui appartient à un groupe de protéines structurelles (Lamines) formant la membrane nucléaire de la cellule. Chez les patients atteints d’ADLD, la Lamine B1 s’accumule dans les cellules, entrainant la neurodégénérescence.

Avec notre projet, nous fournirons la première option thérapeutique pour l’ADLD, en développant une technique appelée « silence spécifique à l’allèle ». En utilisant de petites molécules d’ARN appelées «pARNi », nous serons en mesure de « désactiver » l’une des trois copies du gène, et de restaurer les niveaux physiologiques de lamine B1, évitant l’accumulation de la protéine et le développement de la maladie.

Pour valider notre stratégie thérapeutique réalisée à partir des pARNIs, nous allons générer deux modèles in vitroinnovants basés sur des cellules souches pluripotentes induites (iPSC) dérivées de patients atteints d’ADLD qui permettront une réelle approche de « la maladie en boîte de pétri » au laboratoire. Les iPSCs sont un outil très polyvalent, car ils peuvent être utilisés pour recréer en laboratoire différents types de cellules normalement difficiles ou impossibles à obtenir d’un patient, comme celles du système nerveux central. Dans ces modèles, nous testerons le matériel génétique déjà mis au point dans notre laboratoire pour mesurer l’efficacité et la puissance de la réduction du LMNB1 et l’absence d’effets indésirables ou dangereux. Notre projet vise à ouvrir la voie à une thérapie pour l’ADLD et à établir des modèles et des approches thérapeutiques qui peuvent avoir une grande importance pour les études futures non seulement sur l’ADLD, mais aussi sur la physiopathologie et le traitement d’autres leucodystrophies et maladies génétiques.

Projet financé par ELA à hauteur de : 100 000 €