“Thérapie génique des cellules souches hématopoïétiques pour l’adrénoleucodystrophie cérébrale”
« L’adrénoleucodystrophie (ALD) cérébrale touche 30 à 40% des garçons âgés de 4 à 8 ans nés avec une mutation du gène ABCD1. Ces garçons atteints d’ALD commencent rapidement à perdre la marche et la parole. Dans le New England Journal of Medicine, les chercheurs viennent de décrire un essai clinique utilisant un lentivirus pour infuser une copie normale du gène ABCD1 dans la moelle osseuse de garçons atteints d’ALD. La protéine corrigée a arrêté la progression de la maladie. C’est le premier traitement efficace de thérapie génique permettant l’arrêter d’une maladie cérébrale fatale. »

CONTEXTE

Dans l’adrénoleucodystrophie liée à l’X, des mutations dans le gène ABCD1 entraînent une perte de fonction de la protéine ALD. L’adrénoleucodystrophie cérébrale est caractérisée par une démyélinisation et une neurodégénérescence. La progression de la maladie, qui conduit à la perte de la fonction neurologique et au décès, ne peut être interrompue qu’avec une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques.

METHODES

Nous avons recruté des garçons atteints d’adrénoleucodystrophie cérébrale dans le cadre d’une étude d’innocuité et d’efficacité de phase 2-3 ouverte, à un seul bras. Lors de leur sélection, les patients devaient être à un stade précoce de la maladie et présenter un signal à l’imagerie par résonance magnétique (IRM) avec l’agent de contraste gadolinium. La thérapie expérimentale impliquait la perfusion de cellules CD34 + autologues transduites avec le vecteur lentiviral elivaldogene tavalentivec (Lenti-D). Dans cette analyse intermédiaire, les patients ont été évalués pour l’apparition de la maladie du greffon contre l’hôte, le décès, et les handicaps fonctionnels majeurs, ainsi que pour des changements dans la fonction neurologique et dans l’étendue des lésions visibles par IRM. Le critère principal était d’être en vie et de n’avoir aucune incapacité fonctionnelle majeure 24 mois après la perfusion.

RESULTATS

Un total de 17 garçons ont reçu la thérapie génique Lenti-D. Au moment de l’analyse intermédiaire, le suivi médian était de 29,4 mois (éventail: 21,6 à 42,0 mois). Suite à la greffe, tous les patients avaient des cellules marquées par le gène, sans preuve d’intégration préférentielle près d’oncogènes connus ou d’excroissance clonale. Une protéine ALD mesurable a été observée chez tous les patients. Aucune mort liée au traitement ou de maladie du greffon contre l’hôte n’a été rapportée; 15 des 17 patients (88%) étaient vivants et sans incapacité fonctionnelle majeure, avec des symptômes cliniques minimes. Un patient, qui avait eu une détérioration neurologique rapide, est décédé suite à la progression de la maladie. Un autre patient, qui avait des signes de progression de la maladie à l’IRM, s’était retiré de l’étude pour subir une greffe de cellules souches allogéniques et est décédé plus tard de complications liées à la transplantation.

CONCLUSIONS

Les premiers résultats de cette étude suggèrent que la thérapie génique Lenti-D pourrait constituer une alternative sûre et efficace à la greffe de cellules souches allogéniques chez les garçons atteints d’adrénoleucodystrophie cérébrale à un stade précoce. Un suivi supplémentaire est nécessaire pour évaluer pleinement la durée de la réponse et la sécurité à long terme. (Financé par Bluebird Bio et autres, numéro STARBEAM ClinicalTrials.gov, NCT01896102; ClinicalTrialsRegister.eu number, 2011-001953-10.)

Référence : Eichler, F., Duncan, C., Musolino, P.L., Orchard, P.J., De Oliveira, S., Thrasher, A.J., Armant, M., Dansereau, C., Lund, T.C., Miller, W.P., et al. (2017). Hematopoietic Stem-Cell Gene Therapy for Cerebral Adrenoleukodystrophy. N. Engl. J. Med. Oct 26;377(17):1630-1638