Category : Maladie de Pelizaeus-Merzbacher (PMD)

L’objectif de ce projet est de développer et d’optimiser davantage un protocole de thérapie génique pour la maladie de type Pelizaeus‐Merzbacher 1 (PMLD1). Ce trouble est causé par des mutations affectant une protéine importante des oligodendrocytes, la connexine47, qui constitue la plupart de leurs canaux de communication directe avec d’autres cellules du cerveau, également appelées jonctions lacunaires. La connexine47 se trouve uniquement dans les oligodendrocytes mais pas dans les autres cellules cérébrales. Puisque les oligodendrocytes sont responsables de la formation de la myéline dans le cerveau, leur déficience causée par la perte de connexine47 conduit à une formation inadéquate de myéline au début du développement, puis à une destruction et une dégénérescence ultérieures à mesure que la maladie progresse. Des études antérieures sur des cellules en culture et sur des modèles expérimentaux de la maladie chez la souris ont confirmé que la perte de la fonction de la connexine47 spécifiquement dans les oligodendrocytes est à l’origine de la maladie. Par conséquent, dans un projet précédent financé par ELA, nous avons développé une approche de thérapie génique pour transmettre le gène connexine47 aux oligodendrocytes de souris dépourvues de canaux de jonction lacunaire dans ces cellules. Ces animaux représentent un modèle pertinent de la maladie humaine et présentent de nombreux changements pathologiques caractéristiques. Nous avons utilisé un sérotype de vecteur viral adéno‐associé (AAV) AAV1/2 sur la base de travaux antérieurs montrant qu’il cible efficacement les oligodendrocytes. Nous avons injecté le vecteur dans le cerveau de souris pour délivrer le gène connexine47 à l’âge de 10 jours. Nous avons confirmé l’expression sélective dans les oligodendrocytes et l’amélioration de la pathologie cérébrale. Dans d’autres études préliminaires, nous avons également testé le vecteur AAV9 administré par voie intraveineuse (actuellement utilisé dans les traitements cliniques d’autres maladies) avec des résultats positifs, mais l’approche intraveineuse ne serait pas utile pour les patients atteints de PMLD1 au‐delà de la petite enfance en raison de sa pénétration limitée dans le cerveau.

Afin d’améliorer l’efficacité de notre approche de thérapie génique et de la rendre plus transférable à une application clinique chez tous les patients, nous proposons ici de tester les principaux vecteurs viraux actuellement utilisés dans les essais cliniques pour les leucodystrophies directement injectés dans les ventricules cérébraux, l’AAV‐Olig001, et une nouvelle variante de celui‐ci. Ces vecteurs avec un profil de sécurité établi et une efficacité ciblée jusqu’aux tests cliniques seront aimablement produits et fournis par une société de thérapie génique impliquée dans le développement de thérapies contre la leucodystrophie, Myrtelle Inc, afin de fournir notre ADN thérapeutique validé pour PMLD1. Cette collaboration garantira une transition accélérée vers la clinique, pour ce type de leucodystrophie autrement orpheline. De plus, nous testerons l’effet thérapeutique avec une intervention précoce et tardive (à 10 et 21 jours), pour soutenir une application chez des patients à différents stades de la maladie. Enfin, en plus de l’évaluation des résultats en matière de fonction motrice et de pathologie cérébrale, en collaboration avec un groupe d’experts à Rome, nous établirons également des biomarqueurs cliniquement pertinents de la maladie qui seront utiles dans les futurs essais cliniques et la surveillance de la maladie.

Il s’agit d’une étude importante et très pertinente dans le cadre des priorités de l’Association européenne contre les leucodystrophies, qui nous permettra d’optimiser davantage une approche thérapeutique très prometteuse pour traiter cette leucodystrophie hypomyélinisante. Elle fournira une thérapie de remplacement génique ciblée sur les cellules qui pourra se traduire par un traitement accéléré pour les patients atteints de PMLD1 et pourrait également ouvrir la voie au traitement d’autres leucodystrophies.