Category : Maladie de Canavan

La maladie de Canavan est une maladie neurologique rare, causée par une ou plusieurs mutations du gène ASPA, qui code l’enzyme ASPA. Ces mutations entraînent un déficit de l’activité enzymatique, se traduisant par un excès d’acide N-acétylaspartique (NAA) dans l’ensemble du système nerveux central (SNC). L’excès de NAA entraîne une dégradation de la myéline et de la substance blanche dans le cerveau. Les symptômes de la maladie de Canavan comprennent une déficience intellectuelle, une perte de motricité, un tonus musculaire anormal, une dégénérescence visuelle et une macrocéphalie. La majorité des patients succombent à la maladie pendant l’enfance. De nombreux traitements et thérapies ont été explorés, la thérapie génique apparaissant comme la plus prometteuse. Une grande partie de cette recherche a été menée par le professeur Gao, le professeur Gessler et des chercheurs du centre de thérapie génique Horae, UMASS Chan Medical School.

Le projet se concentrera sur l’optimisation du transgène ASPA, avec une étude préliminaire achevée et qui démontre la possibilité de contenir la maladie chez l’animal modèle. Nous souhaitons élargir l’étude afin d’identifier un transgène ASPA optimisé à des fins thérapeutiques, en fournissant un transgène très efficace (via l’administration de rAAV), en réduisant la dose de vecteur à administrer, en améliorant la sécurité du traitement, en réduisant les effets indésirables potentiels, en réduisant le coût de la production thérapeutique, le tout pour une thérapie génique contre la maladie de Canavan sûre et efficace.

Une carence de l’enzyme aspartoacylase conduit à une leucodystrophie sévère, appelée maladie de Canavan, qui se caractérise par l’accumulation du métabolite cérébral N-acétylaspartate (NAA). Le NAA est synthétisé et libéré principalement par les neurones. De nombreux neurones utilisent aussi le NAA pour synthétiser le petit neuropeptide N-acétylaspartylglutamate (NAAG). Le NAAG extracellulaire sécrété par les neurones peut être dégradé en NAA et en glutamate par une enzyme fabriquée par les astrocytes. Ainsi, la dégradation des NAAG est une autre source de NAA. Le projet étudiera plus en détail le rôle du NAAG dans l’accumulation de NAA observée dans la maladie de Canavan. Pour mener cette étude, différents modèles de souris transgéniques seront utilisés, y compris un modèle murin de la maladie de Canavan, qui diffèrent par leur capacité à synthétiser le NAAG. Dans le cadre de ce projet, des méthodes histologiques et biochimiques seront utilisées pour évaluer l’influence des changements génétiques dans ces modèles de souris sur l’accumulation de NAA et le développement de la dégénérescence spongiforme cérébrale et de la perte de myéline. L’objectif de ce projet est d’examiner si la réduction de la synthèse des NAAG entraîne une réduction de l’accumulation de NAA et des changements pathologiques dans le modèle murin de la maladie de Canavan. Si tel était le cas, l’inhibition des enzymes synthétisant le NAAG pourrait constituer une alternative ou une option supplémentaire pour un traitement de réduction du substrat dans la maladie de Canavan.

Projet financé par ELA à hauteur de : 9 700 €