Category : Maladie d'Alexander

Projet financé par ELA à hauteur de : 100 000 €

La maladie d’Alexander est une maladie liée à des mutations du gène de la GFAP. Les mécanismes qui font que ces mutations provoquent la maladie ne sont pas encore compris. De plus, l’âge de déclaration, la sévérité des symptômes et la vitesse de progression sont très variables selon les patients, et les données dont nous disposons sont trop limitées pour expliquer cette hétérogénéité.

Ces dernières années, nous avons publié les résultats de deux études qui tentent de répondre à ces questions en utilisant des modèles de souris de la maladie et des échantillons cérébraux prélevés lors de l’autopsie de patients souffrant de la maladie d’Alexander.

Dans la première étude, publiée l’an dernier dans le Journal of Neuroscience, nous avons identifié un lien potentiel entre les mécanismes responsables de la neurodégénérescence dans la maladie d’Alexander et dans d’autres maladies neurodégénératives plus fréquentes. Ces résultats sont en rapport avec une protéine spécifique nommée TDP-43, régulant l’expression d’autres gènes. Cette protéine était déjà connue dans la sclérose latérale amyotrophique (SLA) et environ 50 % des cas de dégénérescence lobaire fronto-temporale (DLFT), un type de démence dans ces cas désignée par l’abréviation DLFT-TDP. Dans la SLA et la DLFT-TDP, la protéine TDP-43 devient insoluble, elle est modifiée sur le plan biochimique et incorrectement localisée dans les neurones et la glie du cerveau et de la moelle épinière.

La protéine TDP-43 avait été auparavant détectée dans les fibres de Rosenthal de certaines tumeurs cérébrales. Nous avons donc recherché sa présence dans les fibres de Rosenthal caractéristiques de la maladie d’Alexander. Nous avons découvert que la protéine TDP-43 est effectivement altérée et incorrectement localisée dans le cerveau de patients atteints de la maladie d’Alexander ainsi que dans les modèles de souris de la maladie, qui contiennent également des fibres de Rosenthal. TDP-43 focalise désormais l’attention des chercheurs qui travaillent sur la maladie d’Alexander.

Dans le seconde étude, publiée en fin d’année dernière dans Brain Research, nous avons examiné le rôle possible de facteurs environnementaux, tels que des traumatismes crâniens, dans la modification de la sévérité des symptômes des patients souffrant de la maladie d’Alexander. Souvent, les familles et les patients signalent une apparition rapide de nouveaux symptômes ou une évolution rapide de symptômes pré-existants après des blessures à la tête pourtant d’apparence mineure. Un traumatisme crânien est un facteur de risque connu d’épilepsie. A l’aide de nos modèles de souris, nous avons dans un premier temps réalisé des électroencéphalogrammes et découvert que, même en l’absence de blessure, les souris présentent des signes d’épilepsie subconvulsive.

Nous avons ensuite soumis ces souris à des lésions crâniennes légèrement traumatiques, mais suffisamment pour accroître le risque d’épilepsie. Nous n’avons toutefois pas pu montrer que les souris mutantes pour GFAP étaient différentes des souris de contrôle en termes de risque épileptique suite à un traumatisme.

Les sujets de recherche à venir incluent le développement de nouveaux modèles animaux et le développement ou l’identification de médicaments qui pourraient modifier l’évolution de la maladie.

La maladie d’Alexander (AxD) est une maladie autosomique dominante rare causée par des mutations ponctuelles dans le gène codant pour la protéine acide fibrillaire gliale (GFAP), la principale protéine des filaments intermédiaires dans les astrocytes. L’accumulation de la protéine GFAP dans les fibres de Rosenthal entraîne des dysfonctionnements astrocytaires et une altération du développement et de l’homéostasie des tissus cérébraux affectés. Aucun traitement n’est actuellement disponible pour les patients AxD.

Dans le projet pilote proposé, nous visons à développer des approches d’édition de gènes pour réguler négativement l’expression de la protéine GFAP mutée ou corriger les mutations du gène Gfap dans un modèle AxD animal. Ce projet collectera des données de preuve de concept solides pour les progrès futurs d’une stratégie de thérapie génique nouvelle et définitive pour le traitement des patients AxD. En outre, nous prévoyons de présenter de nouvelles plateformes d’édition qui pourraient être appliquées de manière prospective pour les études de modélisation de maladies et les traitements d’autres leucodystrophies caractérisées par une dégénérescence des astrocytes ou une astrogliose dysfonctionnelle/mal adaptée.

Projet financé par ELA à hauteur de : 100 000 €