La leucoencéphalopathie mégalencéphalique avec kystes sous-corticaux (MLC) est une maladie cérébrale rare qui touche principalement les enfants. Elle est causée par des modifications d’un gène appelé MLC1, qui est actif dans un type de cellule cérébrale appelé astrocyte. Lorsque ce gène ne fonctionne pas correctement, de l’eau s’accumule dans le cerveau, entraînant un gonflement, des kystes et des lésions de la substance blanche du cerveau. Cela provoque des symptômes tels qu’une hypertrophie de la tête, des problèmes d’équilibre, une raideur musculaire, des convulsions et de légères difficultés d’apprentissage.

Il n’existe actuellement aucun remède contre la MLC. Notre équipe travaille sur une approche de thérapie génique qui utilise un virus inoffensif (appelé AAV) pour acheminer une copie saine du gène MLC1 directement dans le cerveau. Dans des modèles murins de MLC, nous avons déjà démontré que ce traitement rétablit le fonctionnement normal du cerveau, même lorsqu’il est administré plusieurs mois après le début de la maladie. Les souris traitées ont présenté une correction durable des anomalies cérébrales et une amélioration de leurs mouvements.

Afin de nous rapprocher du traitement des patients, nous optimisons actuellement la manière dont la thérapie est administrée, le vecteur viral à utiliser et la manière d’en garantir la sécurité. Nous avons notamment créé une nouvelle séquence régulatrice qui aide la thérapie à cibler uniquement les bonnes cellules cérébrales. Nous testerons cette nouvelle approche sur des primates non humains afin de confirmer que le traitement fonctionne chez toutes les espèces et atteint toutes les régions cérébrales nécessaires. Ces études constituent une étape clé vers le lancement d’essais cliniques et la mise à disposition des patients du premier traitement efficace contre la MLC.

La leucoencéphalopathie mégalencéphalique avec kystes sous-corticaux (MLC) est une maladie cérébrale rare et progressive qui touche principalement les jeunes enfants. Elle entraîne des problèmes de santé importants, notamment une taille de tête anormalement grande, des difficultés de mouvement, des crises d’épilepsie et des troubles cognitifs. Il n’existe actuellement aucun traitement efficace pour la MLC, qui est causée par des mutations génétiques affectant une protéine appelée MLC1.

Notre projet de recherche vise à mieux comprendre la structure et la fonction de la protéine MLC1 et comment son dysfonctionnement conduit à la MLC. Nous utiliserons des techniques avancées d’imagerie cryo-EM pour étudier la structure détaillée de la MLC1 et son interaction avec une autre protéine appelée GlialCAM. En outre, nous développerons de nouvelles méthodes de laboratoire pour étudier les fonctions de la MLC1 dans le transport des ions à travers les membranes cellulaires, ce qui est crucial pour la préservation de la santé du cerveau.

En examinant les formes normales et mutées de MLC1, nous espérons découvrir comment des changements génétiques spécifiques perturbent sa fonction. Ces informations seront essentielles pour identifier des cibles potentielles pour de nouveaux traitements. Finalement, notre objectif est d’ouvrir la voie au développement de thérapies efficaces susceptibles d’améliorer la qualité de vie des personnes touchées par la MLC.

En outre, les connaissances acquises grâce à cette étude peuvent également améliorer notre compréhension d’autres leucodystrophies, contribuant ainsi à des avancées scientifiques et médicales plus larges dans le domaine des troubles cérébraux.

La MLC est une leucodystrophie très rare et incurable. Les patients développent une détérioration progressive des fonctions motrices conduisant à une dépendance au fauteuil roulant, à un déclin cognitif et à des crises d’épilepsie, et leur prise en charge nécessite un soutien parental, scolaire et social intensif. Le processus pathologique étant partiellement réversible, la compréhension des anomalies moléculaires à l’origine de la maladie pourrait permettre d’identifier des molécules spécifiques à cibler pour corriger les processus dérégulés et ralentir la progression de la MLC, améliorant ainsi les symptômes de la maladie. Nous proposons ici d’étudier les mécanismes de dysfonctionnement de la MLC et de tester des composés thérapeutiques dans des astrocytes différenciés à partir de cellules de peau de patients et dans des échantillons de sang. Les résultats de ces études permettront d’identifier des composés pharmacologiques capables de corriger les déficiences de la MLC dans les cellules dérivées de patients, posant ainsi les bases de stratégies thérapeutiques potentiellement applicables aux patients.

La leucoencéphalopathie mégaléphalique avec kystes subcorticaux (MLC) est un trouble génétique rare caractérisé par une anomalie morphologique de la tête, une perte de fonctions motrices, une épilepsie et un léger déclin mental. La maladie est causée par des mutations dans deux gènes nommés MLC1 et GLIALCAM. Il n’y a pas de thérapies pour les patients MLC, seul un traitement palliatif existe. Il est intéressant de noter que certains patients atteints de mutations GLIALCAM présentent un phénotype rémittent (qui s’exprime de façon irrégulière), ce qui sous-entend qu’il serait possible d’améliorer le phénotype des patients atteints de MLC, même à des stades avancés de la maladie.

Nous présentons ici une approche thérapeutique préclinique de thérapie génique pour les patients MLC en utilisant deux modèles animaux de la maladie, le Mlc1 et les souris knock-out GlialCAM. Les gènes modifiés par thérapie génique seront transférés dans le Système Nerveux Cérébral en une seule fois, contournant la difficulté de franchir la barrière hémato-encéphalique. Nous espérons que les résultats de ce projet seront en mesure de fournir les premiers outils thérapeutiques pour les patients atteints de MLC et pourront également avoir des implications pour le traitement d’autres maladies affectant la myéline.

Projet financé par ELA à hauteur de : 57 600 €

La leucodystrophie mégalencéphalique avec kystes sub-corticaux (MLC) est une forme rare de leucodystrophie principalement liée à des mutations du gène MLC1. Les patients atteints de cette maladie souffrent de macrocéphalie et de symptômes moteurs et cognitifs associés à une dégénérescence progressive de la myéline. La raison pour laquelle l’absence de MLC1 entraîne ces défauts est une question à part entière. MLC1 est une molécule produite par les astrocytes, qui sont les principales cellules gliales du cerveau et sont nourries par les  vaisseaux sanguins. Les astrocytes contrôlant les fonctions vasculaires dans le cerveau, nous faisons l’hypothèse que des mécanismes vasculaires cérébraux pathologiques puissent être impliqués dans la MLC, une piste qui n’a encore jamais été abordée. En utilisant un modèle de souris déficient pour MLC1, nous avons commencé à découvrir une pathologie gliovasculaire dans la MLC. Le résultat de nos recherches montre que cela pourrait être le premier signe pathologique de MLC. Nous proposons maintenant d’explorer davantage ces altérations vasculaires avec l’idée sous-jacente que la connaissance de leurs mécanismes causatifs pourrait fournir des options thérapeutiques pour les patients atteints de MLC.

Projet financé par ELA à hauteur de : 67 500 €

La thérapie génique par cellules souches hématopoïétiques (HSC GT) est un traitement expérimental basé sur la transplantation de cellules précurseurs hématopoïétiques autologues génétiquement modifiées pour exprimer des niveaux élevés d’enzyme ARSA. Ce traitement est bénéfique chez les enfants ayant une leucodystrophie métachromatique (MLD) de forme infantile tardive et juvénile précoce s’ils sont traités au stade pré symptomatique ou symptomatique précoce de la maladie, mais est moins efficace chez les enfants atteints de leucodystrophie métachromatique traités pendant la phase de progression de la maladie et qui présentent déjà une détérioration neurologique grave. Afin d’identifier les raisons derrières la différence d’effet du traitement suivant les stades de la maladie, nous avons besoin de mieux comprendre les mécanismes thérapeutiques impliqués dans la correction des cellules neurales ayant la leucodystrophie métachromatique par les cellules issues des cellules hématopoïétiques transplantées, qui se sont greffées dans le cerveau.

Dans ce projet, l’objectif est de combler ce manque de connaissances en s’appuyant sur des modèles in vitrohumains de la maladie, uniques et pertinents sur le plan clinique, c’est-à-dire des cellules neurales et sanguines dérivées de donneurs sains, de patients atteints de leucodystrophie métachromatique non traités, et de patients traités par thérapie génique. Les chercheurs espèrent pouvoir clarifier comment et dans quelle mesure l’enzyme ARSA est transportée des cellules sanguines du donneur sain, compétentes sur le plan métabolique, vers les neurones et les cellules gliales en cause dans la leucodystrophie métachromatique. Aussi, ces travaux pourront donner des indications sur la contribution de mécanismes complémentaires de correction qui pourraient être utilisées pour améliorer le bénéfice de la thérapie génique par cellules souches hématopoïétiques, et élargir son accessibilité à de plus grandes cohortes de patients atteints de leucodystrophie métachromatique qui ne répondent pas actuellement aux critères d’inclusion pour ces traitements expérimentaux.

Projet financé par ELA à hauteur de : 60 000 €

La leucoencéphalopathie mégalencéphalique avec kystes sous-corticaux (MLC) est une maladie génétique rare caractérisée par une anomalie crânienne, une perte des fonctions motrices, des épilepsies et un léger déclin mental. La maladie est causée par des mutations dans deux gènes nommés MLC1 et GLIALCAM. Il n’y a pas de traitement pour les patients MLC, seulement un traitement palliatif. Nous avons récemment démontré l’efficacité de la thérapie génique pour corriger la vacuolisation de la myéline, typique de la maladie MLC. Nous visons maintenant à démontrer que la thérapie génique est également capable de corriger la déficience motrice présente dans les modèles de souris sans MLC. Ainsi, nous proposons d’administrer les vecteurs AAV thérapeutiques aux cellules affectées dans le cerveau de ces souris, et de rechercher des tests non invasifs, au fil du temps, pouvant servir d’indicateurs in vivo de la correction de la maladie dans les modèles animaux, qui pourraient finalement être traduits en essais cliniques pour les patients MLC.

Projet financé par ELA à hauteur de : 44 414 €

La leucoencéphalopathie mégalencéphalique avec kystes sous-corticaux (MLC) est une maladie rare principalement liée aux mutations du gène MLC1. Les patients souffrent de macrocéphalie et de déficiences motrices et cognitives associées à une dégénérescence progressive de la myéline. Nous avons récemment montré que la MLC provient de défauts précoces dans l’unité gliovasculaire, une interface spécialisée dans le cerveau entre les vaisseaux sanguins et les cellules gliales astrocytaires, y compris un défaut dans la contractilité des vaisseaux qui affecte le flux sanguin dans le cerveau. Nous pensons que ces modifications sont à l’origine de MLC. Notre projet est de développer une approche pour restaurer les fonctions de l’unité gliovasculaire altérée dans un modèle souris de MLC et de tester si cette stratégie peut inverser la leucodystrophie, ce qui ouvrirait la voie à une intervention thérapeutique chez les patients.

Projet financé par ELA à hauteur de : 94 000 €