Category : Leucodystrophie indéterminée (LDI)

Les leucodystrophies peuvent être définies comme des anomalies génétiques touchant principalement la substance blanche du système nerveux central. Ce sont généralement la myéline et les cellules gliales (oligodendrocytes et astrocytes) qui sont atteints. On observe généralement une détérioration progressive.

Les leucodystrophies peuvent être classées dans 2 groupes principaux : pathologies d’hypomyélinisation et autres pathologies. Les recherches sur les leucodystrophies ont commencé à Amsterdam en 1987, peu après l’introduction de l’Imagerie par Résonance Magnétique (IRM) en médecine. L’IRM s’est avérée être un outil très utile, permettant de distinguer différentes formes de leucodystrophies grâce à des types d’anomalies constants et distincts détectables à l’IRM. Il est vite devenu évident que, chez plus de la moitié des patients (~60 %) présentant une leucodystrophie révélée à l’IRM, il était impossible d’établir un diagnostic spécifique.

Depuis lors, de nombreuses “nouvelles” leucodystrophies ont été définies et les gènes mutés responsables ont été identifiés, dans un premier temps par analyse de liaison génétique et, plus récemment, par séquençage complet de l’exome. La liste qui suit de “nouvelles” leucodystrophies, qui sont d’autres pathologies associées à une anomalie génétique identifiée, est incomplète :

• Maladie d’Alexander (mutations de GFAP)
• Vanishing white matter / CACH (EIF2B1-5)
• Leucoencéphalopathie mégalencéphalique avec kystes souscorticaux / MLC (MLC1 et GLIALCAM)
• Syndrome d’Aicardi-Goutières (TREX1, RNASEH2B, RNASEH2C et RNASEH2A, RNASET2, SAMHD1, ADAR1 et IFIH1)
• Défauts de l’ARNt synthétase mitochondriale : LBSL (DARS2), LTBL (EARS2), leucoencéphalopathie liée à AARS2
• Défauts de l’ARNt synthétase cytoplasmique : HBSL (DARS), leucoencéphalopathie liée à RARS
• Défaut du canal chlorure ClC-2 (CLCN2)
• Leucoencéphalopathies mitochondriales (complexe I : NDUFV1, NDUFS1, NDUFS4, NDUFS7, NDUFS8, NUPBL ; complexe II : SDHAF1, SDHA, SDHB; complexe III : LYRM7 ; complexe IV: SURF1, APOPT1 ; autre : NFU1, BOLA3, LIAS, GLRX5)
• Leucoencéphalopathies peroxysomales (PEX1, PEX2, PEX3, PEX5, PEX6, PEX10, PEX12, PEX13, PEX14, PEX16, PEX19, PEX26, PHYH, PAHX, PEX7, DHAPAT, AGPS, ABCD1)
• Leucoencéphalopathie héréditaire diffuse à sphéroïdes neuroaxonaux (CSF1R)
• Leucoencéphalopathie autosomique dominante de l’adulte (LMNB1).

Des développements similaires ont été observés dans le domaine des maladies liées à l’hypomyélinisation, dans lequel de nombreuses nouvelles pathologies ont été définies et les anomalies génétiques responsables ont été identifiées. Il est frappant de constater que, malgré ces progrès incroyables et l’accumulation de connaissances au cours des 25 dernières années, les médecins et les familles continuent à expliquer qu’aucun diagnostic n’est établi chez environ 50 % des patients souffrant d’une leucodystrophie. Il est donc important de s’interroger sur ce qui est réel. Lorsqu’on se penche sur d’anciens ensembles de données concernant des leucodystrophies non classifiées (p. ex. van der Knaap et al., Radiology 1999), la majorité des cas recensés ont aujourd’hui un diagnostic. Les “nouveaux” cas non classifiés sont différents et, au vu des résultats de l’IRM, ne devraient pas être considérés comme correspondant à une leucodystrophie. En effet, nombreux d’entre eux sont des troubles neuronaux primitifs et certains correspondent à des lésions acquises, non-génétiques. La classification incorrecte en leucodystrophie apporte de la confusion pour les patients et leur famille ainsi que pour les médecins et peuvent avoir pour conséquence des efforts inutiles à appliquer des tests inadaptés.

Le développement du séquençage à haut débit (Next Generation Sequencing, NGS) dans les années 2000, a marqué un tournant majeur dans les études du génome. La technologie de l’Exome permet de séquencer tous les exons du génome. L’exon constitue la partie du gène qui est traduite en protéines. Les leucodystrophies sont un groupe de maladies génétiques qui affectent la substance blanche et principalement son composant majeur, la myéline. Malgré les avancées faites dans l’identification des gènes, 60 % des patients restent sans anomalies génétiques retrouvées. Nous avons réalisé un séquençage de l’Exome dans une cohorte de 80 patients avec des leucodystrophies de cause indéterminée.

Nous avons identifié la mutation causale dans 56 % de cas, les 44 % restants sont en cours d’analyse avec plusieurs variants candidats. Cette analyse nous a permis de diviser notre cohorte en trois sous-groupes. Un groupe avec des mutations dans des gènes connus de leucodystrophies (15 %), un 2e groupe avec des mutations dans des gènes déjà impliqués dans une autre maladie génétique et avec un tableau clinique très atypique (9 %), et un 3e groupe avec des mutations dans des gènes potentiellement candidats (32 %).

L’identification de mutation dans de gènes connus de leucodystrophies par séquençage de l’Exome a mis en évidence l’intérêt majeur de développer une puce qui regroupe tous les gènes connus de leucodystrophies pour une application diagnostique.