Category : HBSL

La leucodystrophie hypomyélinisante avec atteinte du tronc cérébral et de la moelle épinière et spasticité des jambes, ou HBSL, est une maladie neurologique dévastatrice causée par des mutations du gène DARS1. Le gène DARS1 code une enzyme indispensable à la synthèse des protéines dans toutes les cellules et tous les organismes. Dans la plupart des cas, la maladie se déclare tôt dans l’enfance et évolue progressivement. Les symptômes comprennent des déficiences motrices, une hypomyélinisation, une spasticité, une ataxie, des crises d’épilepsie, une incapacité à marcher sans soutien, une déficience intellectuelle et un décès prématuré. Comme pour la plupart des leucodystrophies, il n’existe aucun traitement curatif. Suite à un travail pionnier, notre équipe de l’UNSW Sydney a créé un ensemble de modèles murins précis de la maladie qui reflètent le spectre clinique de la HBSL. Nous avons également développé des vecteurs viraux de thérapie génique optimisés capables de remplacer le gène DARS1 muté et défectueux par une copie saine et fonctionnelle. Ce projet réunit ces deux approches innovantes clés pour établir l’efficacité et la sécurité de la thérapie génique HBSL à travers le spectre des sévérités de la maladie. Notre objectif est d’établir la preuve de concept thérapeutique d’un traitement génétique de l’HBSL, susceptible d’arrêter et d’inverser les déficits neurologiques résultant de la déficience en DARS1. Le projet identifiera en outre des vecteurs d’administration de gènes prêts à être traduits, ayant une affinité élevée pour le système nerveux central humain, afin d’accélérer le développement d’une voie de thérapie génique de l’HBSL en vue d’études cliniques. Notre plateforme optimisée de thérapie génique pour l’HBSL – associée à l’identification de nouveaux vecteurs pour la distribution de gène humain – fera également progresser nos capacités de développement de thérapies géniques pour d’autres formes de leucodystrophie, avec une extension pour le traitement des maladies génétiques du cerveau en général.

L’hypomyélinisation avec atteinte du tronc cérébral et de la moelle épinière et spasticité de la jambe (HBSL) est une leuckodystrophie causée par une synthèse défectueuse d’aspartyl-ARNt cytoplasmique (DARS). Cette enzyme est impliquée dans la fabrication des protéines, un processus biologique fondamental dans toutes les cellules vivantes. La leucodystrophie HBSL est causée par des mutations autosomiques récessives dans le gène DARS et toutes les mutations ponctuelles identifiées aboutissent à une maladie neurologique. La leucodystrophie d’HBSL est une maladie potentiellement mortelle pour laquelle il n’existe pas de traitement, et avec une étiologie imprécise. Des travaux novateurs ont conduit notre équipe de l’Université de Nouvelle-Galles du Sud a généré le premier modèle de souris de HBSL en introduisant les mêmes mutations que celles en cause dans le syndrome de HBSL chez les patients, dans le gène DARS de la souris. Des modèles animaux précis sont une condition préalable à l’étude des mécanismes de la maladie et au développement et tests des traitements. De plus, nous avons déjà identifié que l’expression du DARS dans le cerveau de la souris et de l’homme est enrichie en neurones avec beaucoup moins d’expression dans les glies. Ceci suggère que les neurones pourraient être les cellules cibles d’une thérapie de première intention pour le syndrome HBSL. Dans le cadre de cette recherche, nous avons comme premier objectif de concevoir plus de modèles de souris qui imitent génétiquement les mutations en cause dans le syndrome HBSL et de les caractériser afin de modéliser différentes formes de sévérité du syndrome HBSL. Le deuxième objectif est de développer une plateforme de thérapie génique pour l’expression d’une copie saine du gène DARS chez la souris. Ces expériences aideront à déterminer la voie d’admission optimale et le meilleur moment pour l’intervention. Notre troisième objectif est de réaliser une preuve de concept de la thérapie génique dans le modèle de souris le plus pertinent en utilisant des paramètres optimisés pour la thérapie génique DARS identifiés dans les objectifs précédents. Ce projet permettra de réaliser un modèle animal précis de HBSL qui sera déterminant pour les tests précliniques de thérapie génique ou d’autres voies de traitement. Nous pensons que les résultats de cette étude seront d’une grande pertinence clinique et que la plateforme de thérapie génique pourra facilement être adaptée et utilisée pour le traitement d’autres leucodystrophies causées par une traduction anormale des protéines.

Projet financé par ELA à hauteur de : 97 575 €

Dans la leucodystrophie hypomyélinisante avec atteinte du tronc cérébral et de la moelle épinière et spasticité des jambes (HBSL), le taux et le degré de propagation des symptômes dans tout le corps sont liés au pronostic de survie. Cependant, les causes de la leucodystrophie HBSL sont mal connues. En utilisant des mini cerveaux en culture 3D avec des oligodendrocytes générés à partir de cellules de peau de patient HBSL, nous allons étudier comment l’interaction entre les oligodendrocytes et leurs cellules de soutient (neurones, astrocytes et microglies) peut conduire au développement de la maladie au cours du temps. Nous utiliserons la technologie de transcriptomique spatiale pour cartographier les « réseaux de cellule à cellule » afin de déterminer si nous pouvons manipuler les réseaux cellulaires pour prévenir la démyélinisation. Enfin, ce projet de recherche vise à tester une supplémentation nutritionnelle comme une thérapeutique potentielle pour améliorer et/ou inverser le cours de la maladie HBSL.

Projet financé par ELA à hauteur de : 65 846 €