Category : Adrénomyéloneuropathie (AMN)

L’adrénoleucodystrophie (ALD) liée au chromosome X est la maladie peroxysomale la plus fréquente. Le produit du gène atteint est une protéine membranaire péroxysomale (ADLP), membre de la grande famille des transporteurs ABC (ATP-binding cassette, cassette de liaison à l’ATP) : ABCD1. Le modèle de souris de l’X-ALD, déficient pour la protéine ABCD1, présente une dégénérescence axonale progressive, d’apparition tardive, ressemblant à l’AMN chez l’homme. On observe une apparition précoce du stress oxydatif accompagné de lésions, un an avant la déclaration de la maladie.

Chez ces souris, le traitement par une association d’antioxydants incluant l’α-tocophérol, la N-acétyl-cystéine et l’acide α-lipoïque inverse les lésions oxydatives, améliore le déficit énergétique ainsi que la dégénérescence axonale et l’atteinte locomotrice. Le stress oxydatif semble donc être sous-jacent à la dégénérescence axonale de l’adrénoleucodystrophie ; il est l’une des caractéristiques de la pathogenèse de l’X-ALD.

Notre groupe a contribué à démontrer le déséquilibre en glutathion présent dans le sang de patients atteints d’X-ALD, soulignant ainsi l’importance des formes de déséquilibre du glutathion (sa forme oxydée versus sa forme réduite) comme caractéristique et biomarqueur potentiel de cette maladie.

Plus récemment, un nouveau médicament, nommé EPI-743 (alphatocotriénol quinone), a été conçu pour reconstituer le glutathion sous forme réduite (forme anti-oxydante). Le mécanisme d’action exact d’EPI-743 n’ait pas encore déterminé, mais il a été montré que EPI-743 est un protecteur in vitro puissant des cellules prélevées chez des patients souffrant de maladies de la chaîne respiratoire mitochondriale, comme l’ataxie de Friedreich, le syndrome de Leigh (SURF1) et la neuropathie optique héréditaire de Leber.

Six patients souffrant de la neuropathie optique héréditaire de Leber sont actuellement traités avec EPI-743 dans le cadre d’études thérapeutiques d’urgence menées en ouvert. Des améliorations de l’acuité visuelle, du champ visuel et de la vision des couleurs ont été observées.

Plusieurs patients pédiatriques souffrant du syndrome de Leigh, du syndrome de Kearns-Sayre, de déficience en POLG1, du syndrome MELAS et de l’ataxie de Friedreich sont actuellement traités par EPI-743 dans le cadre d’études cliniques en ouvert. Il a été observé une amélioration clinique associée à celle des biomarqueurs.

Dans un essai de phase 2A récemment achevé, EPI-743 a été associé à des signes d’amélioration neurologique chez 10 enfants inclus atteints d’un syndrome de Leigh.

Notre objectif est de déterminer, dans une étude ouverte, l’efficacité et la sécurité d’EPI-743 chez 10 patients souffrant d’adrénomyéloneuropathie (AMN) liée à l’X.

L’objectif principal de cette étude est d’évaluer l’effet d’EPI-743 administré par voie orale à des sujets atteints d’AMN sur la modification de l’association entre le score clinique de l’ALD de l’adulte (AACS, Adult ALD Clinical Score) et l’échelle de notation de la dépendance (mRS-9Q) entre l’état initial et la fin des 48 semaines de traitement.

Les objectifs secondaires de cette étude sont évalués entre l’état initial et jusqu’à 48 semaines de traitement. Ils consistent à :

• évaluer la sécurité d’EPI-743 pendant 48 semaines consécutives ;
• évaluer l’effet d’EPI-743 sur les fonctions motrices (distance parcourue au test de marche de 6 minutes (6MWT), temps nécessaire à parcourir une distance de 25 pieds (T25FW) ;
• évaluer l’effet d’EPI-743 sur la progression de la maladie évaluée par l’échelle d’amélioration de l’impression clinique globale (CGIIMP);
• évaluer l’effet d’EPI-743 sur l’évolution de la qualité de vie (questionnaire SF-36) ;
• évaluer l’effet d’EPI-743 sur l’évolution du potentiel évoqué auditif du tronc cérébral ;
• évaluer l’effet d’EPI-743 sur l’évolution des taux hormonaux ;
• explorer l’effet d’EPI-743 sur la modification de composants du cycle du glutathion.

Frédéric Sedel – MedDay – 2015

Des données préliminaires ont montré que le médicament MD1003 pouvait stopper la progression de la maladie chez des patients atteints de sclérose en plaques (SEP) primaire ou secondaire progressive et améliorer leurs symptômes. Parmi les 23 patients souffrant d’une sclérose en plaques progressive traités en moyenne 9,2 mois avec le médicament MD1003, 21 patients (soit 91,3 % d’entre eux) se sont améliorés. Les effets positifs du médicament MD1003 pourraient être liés à une augmentation de la production d’énergie dans les neurones démyélinisés et une stimulation de la réparation de la myéline. L’analyse de deux essais cliniques rassemblant 250 patients souffrant de sclérose en plaques progressive est actuellement en cours et devraient confirmer les résultats précédents.

L’adrénomyéloneuropathie (AMN) et la sclérose en plaques progressive présentent des similarités dont un problème énergétique secondaire conduisant à une dégénérescence axonale progressive. Un patient atteint d’AMN a été traité avec le médicament MD1003 pendant 5 mois et a montré une amélioration clinique comparable aux effets observés dans la sclérose en plaques progressive. Les objectifs de l’essai sont d’évaluer l’efficacité et l’innocuité du médicament MD1003 chez les patients souffrant d’AMN. Soixante patients issus de 4 centres différents (deux en France, un en Espagne, et un en Allemagne) seront initialement divisés en 2 groupes : un groupe de 20 patients recevra un placebo tandis que le deuxième groupe de 40 malades recevra le médicament MD1003. L’étude contre placebo durera 12 mois et sera suivie d’une phase d’extension de 12 mois où tous les patients recevront le médicament. Le critère d’évaluation principal mesurera, avant et après 12 mois de traitement, le changement moyen observé lors du test de marche 2MWT mesurant la distance parcourue en 2 minutes. Les critères d’évaluation secondaires comprendront :

• le test de marche TW25FW mesurant le temps de marche sur une distance d’environ 8 mètres,
• le temps pour se lever et marcher (ou test de la chaise chronométrée)
• les questionnaires sur la qualité de vie Euroqol ED-5D et MOS SF-36
• un questionnaire sur la fonction urinaire Qualiveen.

Des analyses exploratoires seront également conduites dans certains centres comme des IRMs, la mesure de la vitesse de conduction nerveuse et l’évaluation de la force musculaire. Le recrutement de la totalité des patients sera terminé mi-juin 2015.

Wolfgang Köhler, Marc Engelen, Florian Eichler, Robin Lachmann, Ali Fatemi , Jacinda Sampson, Ettore Salsano, Josep Gamez, Maria Judit Molnar, Sílvia Pascual, Maria Rovira, Anna Vilà, Guillem Pina, Itziar Martín-Ugarte, Adriana Mantilla, Pilar Pizcueta, Laura Rodríguez-Pascau, Estefania Traver, Anna Vilalta, María Pascual, Marc Martinell, Uwe Meya, Fanny Mochel, and the ADVANCE Study Group – 2023

Un essai clinique réalisé dans plusieurs pays vient de se terminer. Bien que n’ayant pas montré d’effet favorable sur l’adrénomyéloneuropathie, il apporte des éléments de réflexion pour le traitement de l’adrénoleucodystrophie cérébrale. En effet, aucun patient ayant reçu le médicament n’a développé d’atteinte cérébrale au cours de l’essai, contrairement aux hommes du groupe placébo.

La plupart des adultes ayant le gène de l’adrénoleucodystrophie développe une myélopathie chronique, l’adrénomyéloneuropathie, qui débute généralement avant la trentaine. L’adrénomyéloneuropathie se caractérise par des dommages axonaux graves et continus dans le système nerveux centrale et périphérique, et entraine en particulier une raideur à la marche et des troubles de l’équilibre.

L’adrénoleucodystrophie cérébrale (cALD) est une inflammation agressive du cerveau. Elle touche 30 à 40% des garçons âgés de 4 à 8 ans nés avec une mutation du gène ABCD1. Les hommes avec une adrénomyéloneuropathie développent également une adrénoleucodystrophie cérébrale pour plus de la moitié d’entre eux.

Sécurité et efficacité de la lériglitazone pour prévenir la progression de la maladie chez les hommes atteints d’adrénomyéloneuropathie (ADVANCE) : essai de phase 2-3 randomisé en double aveugle, multicentrique et contrôlé par placebo

Contexte

Les patients adultes atteints d’adrénoleucodystrophie ont un pronostic dégradé en raison du développement de l’adrénomyéloneuropathie. De plus, une grande proportion de patients atteints d’adrénomyéloneuropathie développe une adrénoleucodystrophie cérébrale progressive menaçant le pronostic vital. La lériglitazone est un nouvel agoniste sélectif du récepteur gamma activé par les proliférateurs de peroxysomes, qui régule l’expression de gènes clés contribuant aux processus neuro-inflammatoires et neurodégénératifs impliqués dans la progression de l’adrénoleucodystrophie. Notre objectif était d’évaluer l’effet de la lériglitazone sur les marqueurs cliniques, d’imagerie et biochimiques, marqueurs de la progression de la maladie chez les adultes atteints d’adrénomyéloneuropathie.

Méthodes

ADVANCE était un essai de phase 2-3 de 96 semaines, randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, réalisé dans dix hôpitaux en Allemagne, en Espagne, aux États-Unis, en France, en Hongrie, en Italie, aux Pays-Bas, et au Royaume-Uni. Des hommes capable de marcher, âgés de 18 à 65 ans atteints d’adrénomyéloneuropathie sans lésions rehaussées par le gadolinium, qui suggèrent une adrénoleucodystrophie cérébrale progressive, ont été randomisés (2:1 sans stratification) au moyen d’un système de réponse interactif et d’une séquence générée par ordinateur, pour recevoir des suspensions orales quotidiennes de lériglitazone (dose initiale de 150 mg ; entre l’inclusion et la semaine 12, les doses ont été augmentées ou diminuées pour atteindre des concentrations plasmatiques de 200 μg·h/ml [ET 20 %]) ou un placebo. Les investigateurs et les patients ne connaissaient pas l’affectation des groupes. Le critère principal d’évaluation de l’efficacité était le changement de la distance parcourue par rapport à la ligne de base, lors d’un test de marche de six minutes réalisé à la semaine 96, analysé sur l’échantillon complet d’analyse par un modèle mixte à mesures répétées, avec le maximum de vraisemblance restreint et la valeur de base comme covariables. Les événements indésirables ont également été évalués dans l’ensemble complet d’analyse. Cette étude a été enregistrée auprès de ClinicalTrials.gov, NCT03231878 ; l’étude primaire est terminée ; les patients avaient la possibilité de poursuivre le traitement dans le cadre d’une extension ouverte (NDLR : accès ouvert au traitement, en contraste avec l’essai réalisé en double aveugle), qui est en cours.

Résultats

Entre le 8 décembre 2017 et le 16 octobre 2018, sur 136 patients présélectionnés, 116 ont été assignés au hasard ; 62 [81%] des 77 patients recevant la lériglitazone et 34 [87%] des 39 patients recevant le placebo ont terminé le traitement. Il n’y avait pas de différence entre les groupes concernant le critère d’évaluation principal (moyenne [écart-type] par rapport à l’inclusion lériglitazone : −27·7 [41·4] m ; placebo : −30·3 [60·5] m ; différence moyenne des moindres carrés -1·2 m ; IC à 95% -22·6 à 20·2 ; p=0·91). Les effets indésirables les plus fréquents apparus sous traitement dans les groupes lériglitazone et placebo étaient la prise de poids (54 [70 %] sur 77 contre neuf [23%] sur 39 patients, respectivement) et l’œdème périphérique (49 [64%] sur 77 contre sept [18%] sur 39). Il n’y a eu aucun décès. Des événements indésirables graves liés au traitement sont survenus chez 14 (18%) des 77 patients recevant de la lériglitazone et chez dix (26%) des 39 patients recevant le placebo. L’événement indésirable grave apparu sous traitement le plus courant, l’adrénoleucodystrophie cérébrale cliniquement progressive, s’est produit chez six [5%] des 116 patients, qui appartenaient tous au groupe placebo.

Interprétation

Le critère d’évaluation principal n’a pas été atteint, mais la lériglitazone a été généralement bien tolérée et les taux d’événements indésirables étaient conformes au profil d’innocuité attendu pour cette classe de médicaments. La découverte selon laquelle l’adrénoleucodystrophie cérébrale, un événement mettant en jeu le pronostic vital des patients atteints d’adrénomyéloneuropathie, ne s’est produite que chez les patients du groupe placebo justifie une enquête plus approfondie visant à déterminer si la lériglitazone pourrait ralentir la progression de l’adrénoleucodystrophie cérébrale.

Financement : Minoryx Therapeutics

Référence : Köhler, W., Engelen, M., Eichler, F., Lachmann, R., Fatemi, A., Sampson, J., Salsano, E., Gamez, J., Molnar, M.J., Pascual, S., et al. (2023). Safety and efficacy of leriglitazone for preventing disease progression in men with adrenomyeloneuropathy (ADVANCE): a randomised, double-blind, multi-centre, placebo-controlled phase 2-3 trial. Lancet Neurol. 22, 127–136