Category : Adrénoleukodystrophie cérébrale (ALDc)

L’adrénoleucodystrophie liée à l’X (X-ALD) est la forme de leucodystrophie la plus courante avec l’adrénonomyeloneuropathie, la forme sous-jacente de la maladie. Cependant, la majorité des patients développent également une démyélinisation inflammatoire du cerveau, forme fatale de la maladie, appelée ALD cérébrale (CALD). La greffe cellules souches hématopoïétiques est un traitement établi qui permet de stopper l’évolution de la maladie, à la fois chez les enfants et les adultes et est actuellement, avec la thérapie génique de cellules souches hématopoïétiques (GCSH), la seule intervention qui sauve des vies pour les patients atteints de la CALD. Malheureusement, ces deux thérapies ne sont efficaces que si elles sont administrées très en amont de la maladie et la fenêtre thérapeutique est très étroite, excluant ainsi les patients atteints d’une forme avancée de la maladie. Nous proposons de valider les composés pharmacologiques appelés inhibiteurs de l’histone-déacétylase (HDAC), qui sont des médicaments anticancéreux bien tolérés, comme un moyen d’arrêter les réponses inflammatoires liées aux macrophages, avec une application finale potentielle pour les patients atteints d’une forme avancée de la maladie. Nous allons comparer et évaluer la posologie et la capacité de trois différents inhibiteurs de l’HDAC à inverser les anomalies fonctionnelles comme l’activation pro-inflammatoire et l’accumulation d’acides gras à très longue chaîne dans les macrophages isolés du sang des patients X-ALD. Les macrophages X-ALD sont les cellules immunitaires les plus touchées par l’X-ALD et sont donc des cibles thérapeutiques. Nous pensons que si les inhibiteurs de l’HDAC se révèlent efficaces dans les macrophages X-ALD, ces médicaments pourraient retarder voire améliorer ou même arrêter l’inflammation cérébrale chez les patients atteints de CALD.

Projet financé par ELA à hauteur de : 66 315 €

Avec une incidence de 1 pour 14 700 naissances, l’adrénoleucodystrophie liée à l’X est la leucodystrophie monogénétique héréditaire la plus courante. La maladie est causée par des mutations du gène du transporteur peroxysomal ABCD1 dont la fonction est de transporter les acides gras à très longue chaîne (AGTLC) dans le peroxysome en vue de leur dégradation. En conséquence, la perte de cette fonction entraîne l’accumulation d’acides gras à très longue chaîne dans le plasma et les fluides corporels des patients touchés. L’adrénoleucodystrophie montre une hétérogénéité phénotypique importante avec l’adrénoleucodystrophie cérébrale inflammatoire (ALDc) qui est la forme la plus sévère. Pour pouvoir être traitée par une greffe de moelle osseuse ou une thérapie génique, l’adrénoleucodystrophie cérébrale doit être diagnostiquée très tôt.

L’objectif ultime de ce projet de recherche est d’identifier un biomarqueur sanguin facilement accessible, informatif de l’apparition et de la progression de l’adrénoleucodystrophie cérébrale. En cas de succès, ce biomarqueur sanguin identifié pourrait fournir des informations précieuses pour prendre les décisions appropriées d’interventions cliniques et pourrait également être utilisé comme marqueur de l’efficacité d’un traitement dans les essais cliniques ciblant l’adrénoleucodystrophie cérébrale.

Projet financé par ELA à hauteur de : 29 000 €