Category : Adrénoleucodystrophie liée à l'X (X-ALD)

L’adrénoleucodystrophie liée à l’X (X-ALD) est une maladie génétique qui affecte le système nerveux et les glandes surrénales. Elle est causée par des mutations du gène ABCD1 qui entraînent l’accumulation d’acides gras à très longue chaîne (AGTLC) dans l’organisme. Ces acides gras s’accumulent dans divers tissus, notamment les glandes surrénales, la moelle épinière et le cerveau, provoquant des lésions. Les garçons atteints d’ALD sont généralement en bonne santé à la naissance, mais près de la moitié d’entre eux développeront une insuffisance surrénalienne et environ un tiers une ALD cérébrale (CALD) avant l’âge de 10 ans. Chez l’adulte, les hommes et les femmes peuvent développer une maladie appelée adrénomyéloneuropathie (AMN), qui affecte progressivement la moelle épinière.

La greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) peut stopper la progression de la CALD si elle est effectuée à un stade précoce, mais un diagnostic précoce est crucial. Le dépistage néonatal (DNN) a considérablement amélioré la prise en charge des garçons atteints d’ALD en permettant une détection et une intervention précoces, qui peuvent prévenir des atteintes irréversibles. Aux États-Unis, plus de 44 États ont inclus l’ALD dans leurs programmes de dépistage néonatal, et d’autres pays, comme Taïwan et les Pays-Bas, ont mis en place un dépistage néonatal de l’ALD.

Malgré le succès du dépistage néonatal dans l’identification des garçons à risque d’ALD, il reste des défis à relever. Un problème important est le taux élevé de variants du gène ABCD1 avec une signification incertaine (VUS). Ces VUS peuvent être difficiles à classer comme pathogènes (ALD) ou bénins (pas d’ALD), ce qui complique le diagnostic et la prise en charge. Cette incertitude peut entraîner des procédures médicales inutiles et de l’anxiété pour les familles.

Pour y remédier, nous avons mis au point un nouveau type de sonde, appelée PeroxiSPY, qui permet l’imagerie en direct des peroxysomes (structures cellulaires impliquées dans le métabolisme des acides gras). Ces sondes peuvent aider à identifier des anomalies fonctionnelles dans les peroxysomes et dépendent des transporteurs ABCD1-3. En concevant des sondes PeroxiSPY spécifiques à ABCD1, nous visons à développer un test capable de mesurer avec précision la fonction de la protéine ABCD1. Cela permettra de distinguer les variants bénins et pathogènes du gène, améliorant ainsi la précision et l’utilité des programmes de dépistage néonatal de l’ALD.

Le projet vise à générer des sondes PeroxiSPY spécifiques d’ABCD1 qui permettront de mesurer précisément la fonction d’ABCD1 à l’aide de techniques de microscopie avancée. Ces sondes seront testées dans des cellules dérivées de patients atteints d’ALD et d’individus présentant des VUS de l’ABCD1. La disponibilité d’un test rapide et sensible permettant de déterminer si un VUS est pathogène (causant l’ALD) ou bénin (ne causant pas l’ALD) est d’une importance capitale pour les familles.

L’adrénoleucodystrophie liée à l’X est une maladie génétique qui affecte principalement les jeunes garçons. Dans ses formes les plus sévères, les patients développent une destruction inflammatoire fulminante de la substance blanche du système nerveux central, zones où toutes les fibres nerveuses descendantes sont contenues. Sans traitement, les patients souffrant de cette maladie décèdent le plus souvent en quelques mois voire quelques années. La seule thérapie efficace pour arrêter la progression est la greffe de cellules souches hématopoïétiques faite à un stade précoce de la maladie. Bien que la progression de la maladie puisse souvent être stoppée de cette façon, tous les handicaps accumulés par les patients avant le traitement se réparent très pauvrement. C’est un effet en fort contraste avec ceux obtenus dans une autre maladie inflammatoire affectant la matière blanche, la sclérose en plaques. Les patients traités pour cette maladie se rétablissent souvent très bien après un accès inflammatoire et démyélinisant.

Les raisons de cette différence ne sont pas encore comprises. Dans ce projet, les chercheurs s’efforceront d’étudier les raisons sous-jacentes à l’absence apparente de régénération dans l’adrénoleucodystrophie liée à l’X. Ils utiliseront comme point de départ les tissus d’autopsie de patients humains décédés d’une adrénoleucodystrophie et ils examineront attentivement les changements pathologiques dans ces tissus pour guider leurs recherches. Aussi, ils utiliseront de nouvelles techniques de protéomique et de transcriptomique qui permettront une étude très détaillée des altérations moléculaires dans les tissus. De cette façon, les investigateurs s’attèleront à identifier de nouvelles voies moléculaires et cellulaires qui pourraient être manipulées afin d’améliorer l’état clinique des patients atteints d’adrénoleucodystrophie. En outre, avec cette nouvelle analyse détaillée de l’histopathologie humaine, les chercheurs espèrent fournir un outil qui pourrait être également précieux pour d’autres chercheurs qui travaillent dans ce champ pathologique.

Projet financé par ELA à hauteur de : 72 375 €

L’adrénoleucodystrophie liée à l’X (ALD) est une maladie grave, allant de la forme inflammatoire fatale de démyélinisation cérébrale affectant les garçons (ALDc) à une atteinte périphérique dorsale affectant les adultes, l’adrénomyéloneuropathie (AMN). Il n’existe pas de thérapies efficaces pour l’adrénomyéloneuropathie, et la cause de l’adrénoleucodystrophie cérébrale est mal connue.

L’objectif est d’élaborer, de valider et d’utiliser un nouveau modèle de l’adrénoleucodystrophie dans la perspective de la découverte d’un traitement. Pour se faire, l’équipe de recherche utilisera le poisson zèbre, un modèle de petit vertébré, qui a des coûts faibles et permet de réaliser un criblage à haut débit, ce qui est impossible dans d’autres systèmes de vertébrés. Les poissons zèbres ont les mêmes gènes que les humains, y compris le gène ABCD1, responsable de l’adrénoleucodystrophie. Les données montrent que les poissons zèbres qui présentent la mutation du gène ABCD1 développent la maladie. Ils utilisent le modèle du poisson zèbre ALD pour valider un potentiel nouveau traitement, mieux comprendre son mécanisme d’action, et comprendre les causes de l’adrénoleucodystrophie cérébrale.

Projet financé par ELA à hauteur de : 98 841 €