Category : Adrénoleucodystrophie (ALD)

Florian Eichler, M.D., Christine Duncan, M.D., Patricia L. Musolino, M.D., Ph.D., Paul J. Orchard, M.D., Satiro De Oliveira, M.D., Adrian J. Thrasher, M.D., Myriam Armant, Ph.D., Colleen Dansereau, M.S.N., R.N., Troy C. Lund, M.D., Weston P. Miller, M.D., Gerald V. Raymond, M.D., Raman Sankar, M.D., Ami J. Shah, M.D., Caroline Sevin, M.D., Ph.D., H. Bobby Gaspar, M.D., Paul Gissen, M.D., Hernan Amartino, M.D., Drago Bratkovic, M.D., Nicholas J.C. Smith, M.D., Asif M. Paker, M.D., Esther Shamir, M.P.H., Tara O’Meara, B.S., David Davidson, M.D., Patrick Aubourg, M.D., et David A. Williams, M.D.– 2017

Un essai clinique réalisé dans plusieurs pays vient de se terminer.
Florian Eichler, principal investigateur de l’étude, nous présente les résultats :

Cet essai, dit de « phase 2-3 ouverte », vient confirmer les résultats obtenus en 2009 en France par les équipes de Patrick Aubourg et de Nathalie Cartier.

L’adrénoleucodystrophie liée à l’X (ALD) est la leucocdystrophie la plus courante. Tous les patients ALD présentent une mutation de l’ABCD1 et une accumulation des acides gras à très longue chaîne (AGTLC) dans les tissus, y compris dans le cerveau et la moelle épinière. À l’âge adulte, presque tous les hommes et plus de 80 % des femmes développent une myélopathie chronique progressive (adrénomyéloneuropathie) pour laquelle aucun traitement n’est disponible à ce jour. La greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) et la thérapie génique autologue ex vivo sont efficaces dans le traitement de l’ALD cérébrale, mais seulement aux premiers stades de l’inflammation cérébrale. Malheureusement, les patients traités par greffe peuvent encore développer une myélopathie à l’âge adulte, car la greffe est efficace uniquement pour arrêter la composante inflammatoire de la maladie, mais ne traite pas le défaut biochimique sous-jacent. Cette lacune thérapeutique souligne la nécessité de développer des traitements efficaces visant à normaliser les niveaux d’AGTLC dans le cerveau et la moelle épinière. En utilisant des cellules de la peau de patients ALD, nous avons démontré que les AGTLC saturés induisent un stress cellulaire, dont le maintien entraîne la mort cellulaire. Cet effet n’est pas observé avec les AGTLC mono-insaturé. Nous avons identifié de petites molécules qui activent une voie métabolique alternative qui convertit les AGTLC saturés en mono-insaturés.

Le traitement des cellules ALD corrige complètement les niveaux d’AGTLC. Le traitement de la souris ALD avec ces molécules ajoutées à leur nourriture, entraîne une diminution des glandes surrénales, de la moelle épinière et du cerveau. Malheureusement, ces petites molécules ne sont pas complètement spécifiques et provoquent des effets secondaires. Nous étudions actuellement la possibilité d’utiliser d’autres molécules plus spécifiques. Une fois identifiées, elles seront  testées dans un modèle de maladie ALD. Dans ce projet, nous allons développer un nouveau modèle de maladie ALD.

Nous avons déjà généré des cellules souches à partir de cellules de peau contrôles ALD. Ces cellules souches peuvent être utilisées pour produire des organoïdes (construction miniaturisée et simplifiée d’un organe). Fait intéressant, avec les outils appropriés, nous pouvons utiliser ces cellules souches pour produire des organoïdes cérébraux.

La possibilité d’utiliser des organoïdes cérébraux contrôles ALD représenterait une étape majeure pour le développement d’une thérapie pour l’ALD et pour d’autres leucodystrophies. L’utilisation  des organoïdes diminue Le nombre d’études sur les animaux et constitue un modèle préclinique qui reflète mieux la maladie.

Projet financé par ELA à hauteur de : 89 345 €

L’adrénomyéloneuropathie est une maladie invalidante à long terme et pour laquelle aucun traitement n’est proposé aujourd’hui. En tant que maladie héréditaire, la correction génique est clairement nécessaire pour changer le cours de la maladie. Nous avons mis au point une technique pour importer une copie saine du gène défectueux directement dans le cerveau et la moelle épinière.

Nous l’avons testée chez des souris atteintes de la maladie et avons fait des découvertes clés sur un type de cellule essentiel à ce processus : les neurones qui se situent dans le cerveau et tout le long de la moelle épinière. Grâce à ces connaissances, nous avons amélioré la technique de transmission des gènes à l’aide de nouveaux vecteurs viraux.

Fait important, nous avons également établi des partenariats avec l’industrie qui pourrait nous accompagner dans la mise en place d’essais cliniques futurs. Au-delà de l’élaboration d’un traitement dont le besoin est immense, nos études nous permettent également de mieux comprendre les mécanismes biologiques de l’adrénomyéloneuropathie.

Projet financé par ELA à hauteur de : 92 300 €

La leucodystrophie autosomique dominante forme fatale adulte, ou ADLD, est une maladie neurodégénérative, génétique, incurable. Elle se caractérise par une dégradation de la « substance blanche » du système nerveux central et se manifeste par des troubles moteurs et de graves altérations du système nerveux autonome.

La cause génétique est la présence de trois copies, au lieu de deux normalement présentes, du gène qui contient les instructions pour produire la protéine de la lamine B1 (LMNB1), qui appartient à un groupe de protéines structurelles (Lamines) formant la membrane nucléaire de la cellule. Chez les patients atteints d’ADLD, la Lamine B1 s’accumule dans les cellules, entrainant la neurodégénérescence.

Avec notre projet, nous fournirons la première option thérapeutique pour l’ADLD, en développant une technique appelée « silence spécifique à l’allèle ». En utilisant de petites molécules d’ARN appelées «pARNi », nous serons en mesure de « désactiver » l’une des trois copies du gène, et de restaurer les niveaux physiologiques de lamine B1, évitant l’accumulation de la protéine et le développement de la maladie.

Pour valider notre stratégie thérapeutique réalisée à partir des pARNIs, nous allons générer deux modèles in vitroinnovants basés sur des cellules souches pluripotentes induites (iPSC) dérivées de patients atteints d’ADLD qui permettront une réelle approche de « la maladie en boîte de pétri » au laboratoire. Les iPSCs sont un outil très polyvalent, car ils peuvent être utilisés pour recréer en laboratoire différents types de cellules normalement difficiles ou impossibles à obtenir d’un patient, comme celles du système nerveux central. Dans ces modèles, nous testerons le matériel génétique déjà mis au point dans notre laboratoire pour mesurer l’efficacité et la puissance de la réduction du LMNB1 et l’absence d’effets indésirables ou dangereux. Notre projet vise à ouvrir la voie à une thérapie pour l’ADLD et à établir des modèles et des approches thérapeutiques qui peuvent avoir une grande importance pour les études futures non seulement sur l’ADLD, mais aussi sur la physiopathologie et le traitement d’autres leucodystrophies et maladies génétiques.

Projet financé par ELA à hauteur de : 100 000 €

L’adrénoleucodystrophie liée à l’X est une maladie génétique qui affecte principalement les jeunes garçons. Dans ses formes les plus sévères, les patients développent une destruction inflammatoire fulminante de la substance blanche du système nerveux central, zones où toutes les fibres nerveuses descendantes sont contenues. Sans traitement, les patients souffrant de cette maladie décèdent le plus souvent en quelques mois voire quelques années. La seule thérapie efficace pour arrêter la progression est la greffe de cellules souches hématopoïétiques faite à un stade précoce de la maladie. Bien que la progression de la maladie puisse souvent être stoppée de cette façon, tous les handicaps accumulés par les patients avant le traitement se réparent très pauvrement. C’est un effet en fort contraste avec ceux obtenus dans une autre maladie inflammatoire affectant la matière blanche, la sclérose en plaques. Les patients traités pour cette maladie se rétablissent souvent très bien après un accès inflammatoire et démyélinisant.

Les raisons de cette différence ne sont pas encore comprises. Dans ce projet, les chercheurs s’efforceront d’étudier les raisons sous-jacentes à l’absence apparente de régénération dans l’adrénoleucodystrophie liée à l’X. Ils utiliseront comme point de départ les tissus d’autopsie de patients humains décédés d’une adrénoleucodystrophie et ils examineront attentivement les changements pathologiques dans ces tissus pour guider leurs recherches. Aussi, ils utiliseront de nouvelles techniques de protéomique et de transcriptomique qui permettront une étude très détaillée des altérations moléculaires dans les tissus. De cette façon, les investigateurs s’attèleront à identifier de nouvelles voies moléculaires et cellulaires qui pourraient être manipulées afin d’améliorer l’état clinique des patients atteints d’adrénoleucodystrophie. En outre, avec cette nouvelle analyse détaillée de l’histopathologie humaine, les chercheurs espèrent fournir un outil qui pourrait être également précieux pour d’autres chercheurs qui travaillent dans ce champ pathologique.

Projet financé par ELA à hauteur de : 72 375 €

L’adrénoleucodystrophie liée à l’X (ALD) est la leucodystrophie la plus fréquente. Tous les patients ALD ont une mutation du gène ABCD1 qui conduit à une accumulation d’acides gras saturés à très longue chaîne (AGTLC) dans les tissus, y compris les glandes surrénales, la moelle épinière et le cerveau. L’ALD se caractérise par un spectre clinique saisissant et imprévisible, même au sein des familles. Dans l’enfance, environ 50 % des garçons atteints développent une maladie surrénalienne avant l’âge de 10 ans et 30 à 35 % des garçons atteints développent une maladie cérébrale inflammatoire mortelle (ALD cérébrale). Si l’ALD est diagnostiquée à un stade précoce, l’ALD cérébrale peut être stoppée ou inversée par une greffe de moelle osseuse. À l’âge adulte, pratiquement tous les hommes et plus de 80% des femmes développent une maladie de la moelle épinière à évolution lente et chronique (myéloneuropathie) pour laquelle aucun traitement modificateur de la maladie n’est disponible. Malheureusement, les garçons transplantés peuvent encore développer une maladie de la moelle épinière à l’âge adulte, car la greffe n’est efficace que pour arrêter la composante inflammatoire de la maladie sans traiter le défaut biochimique sous-jacent. Cette lacune thérapeutique met en évidence la nécessité de développer des traitements efficaces visant à normaliser les taux d’AGTLC dans le cerveau et la moelle épinière.

En utilisant des cellules cutanées de patients ALD, nous avons démontré que les AGTLC saturés induisent un stress cellulaire, avec une exposition prolongée entraînant la mort cellulaire. De manière remarquable, cela n’est pas observé avec les AGTLC mono-insaturés (acides gras avec une double liaison dans la chaîne d’acides gras). L’enzyme stéaroyl-CoA désaturase-1 (SCD1) convertit les acides gras saturés en acides gras mono-insaturés. Dans un précédent projet soutenu par ELA, nous avons identifié et caractérisé le médicament TO901317 (un agoniste de LXR) comme une petite molécule qui active l’activité de SCD1. Le traitement des cellules ALD avec TO901317 corrige complètement les niveaux d’AGTLC et le traitement de la souris ALD avec TO901317 ajouté dans la nourriture a entraîné une réduction des niveaux d’AGTLC dans les surrénales, la moelle épinière et le cerveau.

Malheureusement, le TO901317 (et d’autres agonistes de LXR) en tant que traitement potentiel de l’ALD présentent des limitations notables en raison d’effets hors cible qui entraînent des effets secondaires graves. Ceci est largement dû au fait que les agonistes de LXR ne sont pas spécifiques de SCD1. Nous émettons donc l’hypothèse que l’augmentation spécifique de l’activité de SCD1 contournera l’effet néfaste de l’activation de LXR et offrira une stratégie thérapeutique pour contrer la lipotoxicité induite par les AGTLC dans l’ALD.

Des stratégies pour augmenter spécifiquement SCD1, que ce soit pharmacologiquement ou génétiquement, n’ont pas été rapportées à ce jour. Par conséquent, l’objectif global de la proposition est d’identifier les régulateurs génétiques et pharmacologiques de l’abondance et/ou de l’activité de SCD1. Plus précisément, dans ce projet, nous visons à :

1. Générer des lignées cellulaires dans lesquelles l’enzyme SCD1 est étiquetée avec une protéine fluorescente pour permettre la surveillance de SCD1 dans les cellules vivantes à la résolution d’une cellule unique.
2. Cartographier les enzymes qui contrôlent l’abondance de SCD1 à l’aide d’un criblage génétique CRISPR/Cas9 à l’échelle du génome.
3. Identifier les petites molécules qui augmentent l’abondance et l’activité de SCD1.

Aborder ces objectifs augmentera notre compréhension de base du métabolisme des AGTLC dans l’ALD. De plus, les résultats de ces expériences ont le potentiel d’informer sur de nouvelles stratégies thérapeutiques pour traiter les patients ALD.

Projet financé par ELA à hauteur de : 97 045 €