Avec une incidence combinée de 1 sur 14 700, l’adrénoleucodystrophie liée à l’X (X-ALD) est la leucodystrophie monogénique la plus fréquente. Elle est causée par un défaut génétique du gène ABCD1, entraînant une accumulation d’acides gras très longs saturés (VLCFA) dans les tissus et les fluides corporels des patients. La X-ALD présente une hétérogénéité clinique marquée, la forme inflammatoire cérébrale (CALD) étant la plus sévère. Les facteurs déclenchant l’apparition de la CALD restent inconnus, tout comme les mécanismes responsables des lésions cérébrales et de la détérioration progressive des fonctions physiques et mentales.

Dans ce projet, nous nous concentrons sur un type de cellules cérébrales appelé astrocytes. Normalement, les astrocytes soutiennent et protègent les cellules nerveuses, mais dans la X-ALD, l’accumulation de VLCFA pourrait entraîner une perte de leurs fonctions protectrices et au contraire contribuer aux lésions cérébrales. Pour étudier ce phénomène, nous allons générer des astrocytes et des neurones à partir de cellules souches reprogrammées de patients atteints de X-ALD et analyser leur comportement en culture cellulaire. Nous testerons également deux médicaments, le RGFP966 et le RGFP109, qui inhibent une enzyme appelée HDAC3 dans les astrocytes. Ces composés ont montré des résultats prometteurs chez la souris, et le RGFP109 a déjà été testé en toute sécurité chez des patients atteints d’ataxie de Friedreich.

Notre objectif est de bloquer sélectivement l’HDAC3 à l’aide de ces composés afin d’empêcher les astrocytes de devenir nocifs et de protéger les neurones des dommages chez les patients atteints de X-ALD. Dans l’ensemble, nos recherches pourraient apporter de nouvelles connaissances sur la manière dont le déficit en ABCD1 endommage le cerveau et ouvrir de nouvelles perspectives thérapeutiques pour cette maladie.

Nos cerveaux sont constitués de nombreux types de cellules différents. Chaque cellule possède sa propre fonction, assurée par des protéines. La maladie d’Alexander (AxD) est une maladie cérébrale rare, causée par une erreur dans le gène codant la protéine GFAP. Cette protéine est principalement présente dans un type cellulaire spécifique appelé astrocyte. La protéine GFAP défectueuse s’accumule et forme des agrégats, entraînant un dysfonctionnement puis une perte de tissu cérébral. Il reste encore à comprendre comment cette protéine anormale provoque les lésions cérébrales.

Pour développer de nouvelles thérapies contre l’AxD, actuellement incurable, il est essentiel d’identifier la succession d’événements menant au dysfonctionnement de la protéine. Dans ce projet, nous utiliserons la protéomique à cellule unique — l’analyse globale des protéines dans des cellules isolées — pour étudier comment les protéines de différents types cellulaires sont affectées au cours du développement de l’AxD. Nous utiliserons des mini-cerveaux cultivés en laboratoire, appelés organoïdes, dérivés de patients atteints d’AxD, et nous comparerons leur développement au fil du temps à celui de mini-cerveaux dans lesquels la mutation du gène GFAP a été corrigée. Cette approche permettra d’approfondir notre compréhension de l’origine de l’AxD et d’identifier de nouvelles pistes d’intervention thérapeutique.

La maladie de Krabbe (KD), également connue sous le nom de leucodystrophie à cellules globoïdes, est une maladie génétique rare qui affecte le cerveau et le système nerveux. Elle est causée par des mutations dans le gène GALC, entraînant la perte d’une enzyme lysosomale essentielle appelée β-galactosylcéramidase. En l’absence de cette enzyme, différents sphingolipides s’accumulent dans le cerveau, endommageant les cellules qui produisent la myéline — la couche protectrice entourant les nerfs — et provoquant une neurodégénérescence sévère, en particulier chez les nourrissons.

Jusqu’à présent, la plupart des recherches se sont concentrées sur une molécule toxique appelée psychosine, considérée comme la principale cause de ces dommages. Cependant, de nouvelles découvertes suggèrent qu’une autre substance, appelée lactosylcéramide (LacCer), qui s’accumule également lorsque l’enzyme GALC est absente, pourrait jouer un rôle important dans la maladie. Le LacCer est connu pour déclencher des inflammations cérébrales et est retrouvé en quantités élevées dans le cerveau des patients et des modèles animaux atteints de la maladie de Krabbe — même dans les cas où la psychosine n’est pas augmentée.

Ce projet vise à déterminer si le LacCer contribue aux dommages observés dans la KD, notamment en étudiant son impact sur les cellules responsables de la formation de la myéline (appelées oligodendrocytes). L’objectif ultime est de déterminer si le LacCer peut devenir une cible thérapeutique pour ralentir ou stopper la progression de la maladie. Comme les traitements actuels de la maladie de Krabbe — tels que les greffes de cellules souches — ne sont efficaces que lorsqu’ils sont administrés avant l’apparition des symptômes, cette recherche pourrait ouvrir la voie à de nouvelles thérapies efficaces même après le début de la maladie. En révélant un mécanisme pathologique jusqu’ici négligé, ce projet propose une nouvelle orientation pour le traitement de la KD et apporte un espoir renouvelé aux patients et aux familles touchés par cette maladie dévastatrice.

Les leucodystrophies sont un groupe de maladies qui affectent la substance blanche du cerveau, essentielle au bon fonctionnement cérébral. Ces troubles perturbent principalement les cellules gliales, qui soutiennent les neurones. Les neurones ont besoin d’une substance appelée myéline, produite par les oligodendrocytes, pour fonctionner correctement. La formation de la myéline se produit après la naissance et est indispensable au développement complet du cerveau.

Les leucodystrophies sont souvent causées par des mutations génétiques, dont beaucoup ne sont pas encore totalement comprises. Les recherches actuelles explorent diverses approches thérapeutiques, notamment les médicaments, les réparations génétiques et les thérapies de remplacement cellulaire.

Nos recherches se concentrent sur une nouvelle thérapie à base de cellules souches. Cette approche vise à introduire des cellules saines dans le cerveau afin de produire une myéline fonctionnelle et de favoriser un développement cérébral normal. Nous avons identifié une méthode permettant de surmonter les limites des précédentes tentatives de thérapie cellulaire. En particulier, nous avons découvert comment contrôler la spécificité du type cellulaire des cellules transplantées pour augmenter la génération d’oligodendrocytes sains. Notre nouvelle méthode permet de produire en quelques semaines des millions de cellules corrigées génétiquement issues du patient lui-même, prêtes pour la transplantation.

Nous prévoyons de tester si cette nouvelle approche peut remplacer plus efficacement les cellules défectueuses, améliorer le développement cérébral et offrir des bénéfices à long terme, sans nécessiter de suppression immunitaire prolongée. Notre technologie permettra l’utilisation sécurisée des propres cellules du patient tout en accélérant le passage du diagnostic au traitement.

L’objectif de ce projet est de tester un nouveau médicament, 2BAct, afin de déterminer s’il peut contribuer à traiter une maladie cérébrale rare et dévastatrice de l’enfance appelée maladie de Pelizaeus-Merzbacher (PMD). Cette maladie ne dispose d’aucun traitement approuvé et est causée par des anomalies génétiques qui endommagent un type de cellules cérébrales appelées oligodendrocytes. Ces cellules produisent la myéline, une gaine protectrice entourant les nerfs, essentielle au bon fonctionnement du cerveau. Lorsque les oligodendrocytes ne fonctionnent pas correctement, le système de communication du cerveau ralentit, voire s’arrête, entraînant un retard du développement, des troubles moteurs et souvent une mort précoce.

Nos recherches portent sur un processus à l’intérieur de ces cellules appelé la réponse intégrée au stress (ISR, Integrated Stress Response). Ce processus peut devenir hyperactif dans la PMD et causer des dommages aux oligodendrocytes. Nous pensons qu’en atténuant cette réponse au stress, il serait possible d’aider ces cellules à survivre et à mieux fonctionner, permettant ainsi au cerveau de réparer la myéline et d’améliorer la communication nerveuse.

Pour tester cette hypothèse, nous utiliserons le 2BAct, un composé capable de réduire efficacement la réponse au stress cellulaire, dans trois modèles murins de la PMD, chacun représentant une forme différente de la maladie. Nous évaluerons l’efficacité du médicament en mesurant l’allongement de la durée de vie des souris et l’amélioration de la santé cérébrale, à travers l’observation de la réparation de la myéline au microscope, l’analyse des fonctions motrices, et l’étude des modifications de l’activité des gènes. Si les résultats sont positifs, cette étude pourrait conduire à une nouvelle stratégie thérapeutique pour la PMD, susceptible de fonctionner dans plusieurs sous-types génétiques de la maladie, ainsi que d’aider à traiter d’autres maladies neurodégénératives rares dans lesquelles les cellules cérébrales sont également soumises à un stress, comme certaines leucodystrophies.

La maladie de la disparition de la substance blanche (VWM), ou syndrome de CACH, est une affection cérébrale rare qui touche principalement les enfants. Elle détruit progressivement la substance blanche du cerveau, entraînant une invalidité grave et un décès prématuré. La maladie est généralement causée par des mutations du gène EIF2B5, qui joue un rôle important dans la fabrication des protéines et la gestion du stress cellulaire.

Il n’existe actuellement aucun traitement contre la VWM. D’après les recherches menées jusqu’à présent, nous savons que les cellules cérébrales telles que les astrocytes sont incapables de fonctionner correctement, ce qui entraîne finalement la perte de la substance blanche. Les astrocytes constituent donc une cible thérapeutique prometteuse. Dans le cadre de nos travaux, nous utilisons une approche de thérapie génique qui consiste à délivrer des copies saines du gène EIF2B5 spécifiquement aux astrocytes à l’aide d’un virus non pathogène appelé AAV9.

Nous avons testé cette thérapie sur deux modèles murins de VWM et avons constaté certaines améliorations en termes de survie, de poids et de mouvement. Bien que la thérapie ait augmenté les niveaux du gène EIF2B5 dans le cerveau, une voie importante de réponse au stress ne fonctionne toujours pas correctement. Pour y remédier, nous avons deux nouveaux objectifs :

• Améliorer l’administration du gène à un plus grand nombre d’astrocytes dans le cerveau à l’aide d’un interrupteur génétique spécialement conçu (appelé promoteur).

• Combiner la thérapie génique avec un médicament appelé ISRIB, qui aide à contrôler la réponse au stress, afin de voir si cette double approche fonctionne mieux.

Nous testerons ces stratégies dans notre modèle murin de VWM à l’aide d’examens cliniques du cerveau (IRM) et de tests de motricité. Nous examinerons également le tissu cérébral pour voir si la substance blanche réapparaît et si la réponse au stress est corrigée après le traitement. Dans l’ensemble, nous espérons mettre au point un traitement sûr et efficace à long terme pour les enfants atteints de cette maladie dévastatrice.

La leucoencéphalopathie mégalencéphalique avec kystes sous-corticaux (MLC) est une maladie cérébrale rare qui touche principalement les enfants. Elle est causée par des modifications d’un gène appelé MLC1, qui est actif dans un type de cellule cérébrale appelé astrocyte. Lorsque ce gène ne fonctionne pas correctement, de l’eau s’accumule dans le cerveau, entraînant un gonflement, des kystes et des lésions de la substance blanche du cerveau. Cela provoque des symptômes tels qu’une hypertrophie de la tête, des problèmes d’équilibre, une raideur musculaire, des convulsions et de légères difficultés d’apprentissage.

Il n’existe actuellement aucun remède contre la MLC. Notre équipe travaille sur une approche de thérapie génique qui utilise un virus inoffensif (appelé AAV) pour acheminer une copie saine du gène MLC1 directement dans le cerveau. Dans des modèles murins de MLC, nous avons déjà démontré que ce traitement rétablit le fonctionnement normal du cerveau, même lorsqu’il est administré plusieurs mois après le début de la maladie. Les souris traitées ont présenté une correction durable des anomalies cérébrales et une amélioration de leurs mouvements.

Afin de nous rapprocher du traitement des patients, nous optimisons actuellement la manière dont la thérapie est administrée, le vecteur viral à utiliser et la manière d’en garantir la sécurité. Nous avons notamment créé une nouvelle séquence régulatrice qui aide la thérapie à cibler uniquement les bonnes cellules cérébrales. Nous testerons cette nouvelle approche sur des primates non humains afin de confirmer que le traitement fonctionne chez toutes les espèces et atteint toutes les régions cérébrales nécessaires. Ces études constituent une étape clé vers le lancement d’essais cliniques et la mise à disposition des patients du premier traitement efficace contre la MLC.

Ce projet de recherche vise à mettre au point un nouveau traitement contre l’adrénoleucodystrophie liée au chromosome X (X-ALD), une maladie cérébrale grave causée par des mutations génétiques. Les traitements actuels, bien que prometteurs, ont leurs limites. L’approche proposée utilise des techniques avancées d’édition génétique pour insérer une copie saine du gène ABCD1 dans des cellules spécifiques des cellules souches sanguines du patient.

Les chercheurs prévoient d’utiliser une méthode appelée CRISPR-Cas9 pour placer avec précision le gène sain de manière à rendre le traitement plus efficace et plus sûr que les approches actuelles de thérapie génique. Cette technique est conçue pour produire des effets durables, tout en réduisant les risques et les limites des thérapies actuellement disponibles.

L’équipe testera cette nouvelle approche dans des modèles de laboratoire, notamment des structures 3D imitant le tissu cérébral humain et chez des souris atteintes de X-ALD. Elle la comparera également à une méthode de thérapie génique plus traditionnelle comme stratégie de secours.

En cas de succès, cette approche innovante pourrait permettre de surmonter les limites actuelles du traitement de la X-ALD et servir potentiellement de modèle pour le traitement d’autres troubles cérébraux. Le projet combine des principes éprouvés et des technologies de pointe, dans le but de traduire les avancées scientifiques en traitements médicaux concrets.

Les maladies de stockage des acides sialiques libres sont de rares maladies lysosomales génétiques appartenant à la famille des leucodystrophies. Les formes infantiles les plus sévères entraînent la mort avant l’âge de 2 ans. La maladie de Salla, une forme plus modérée, se caractérise par de graves déficits cognitifs et moteurs. Il existe également des formes intermédiaires. Ces maladies de stockage lysosomal ont été peu étudiées en raison de leur très faible fréquence, à l’exception de certains isolats, comme la région de Salla en Finlande. Cependant, il est récemment apparu que cette pathologie souffrait d’un sous-diagnostic, dû à une méconnaissance des symptômes et à l’absence de tests systématiques permettant de la détecter. De plus, sa répartition dans le monde s’est révélée plus généralisée qu’on ne le pensait. Cette découverte a suscité un regain d’intérêt pour cette pathologie. En particulier, un consortium de chercheurs s’est constitué autour d’une fondation regroupant des familles de patients (STAR) aux États-Unis.

L’équipe A s’intéresse au lysosome, un organite cellulaire dont les rôles sont d’éliminer et de recycler les “déchets cellulaires” en les décomposant en petites molécules, ainsi que de participer à la nutrition cellulaire. Elle se concentre principalement sur les transporteurs lysosomaux qui permettent l’évacuation de ces petites molécules. Depuis le début des années 2000, une partie de l’équipe étudie la sialine, le transporteur lysosomal d’un sucre, l’acide sialique, dont les mutations (ou défauts) peuvent provoquer des maladies. En 2004, une publication a permis d’étudier son activité dans le lysosome, ainsi que celle de mutants pathologiques — étude poursuivie en 2008. Par la suite, l’équipe s’est tournée vers la recherche de molécules permettant non seulement de mieux comprendre les mécanismes impliqués, mais aussi d’ouvrir la voie à un traitement pharmacologique. Ce traitement reposait sur l’idée que, pour la mutation la plus fréquente à l’origine de la maladie de Salla, la protéine sialine conservait une partie de sa capacité à remplir son rôle lorsqu’elle se trouvait dans le lysosome, mais qu’elle n’était que partiellement dirigée vers ce dernier. Cela est probablement dû à un problème de “forme” — un mauvais repliement de la sialine qui empêche sa reconnaissance par les systèmes cellulaires responsables d’acheminer les protéines vers leurs zones de fonction. L’idée était donc de rechercher de petites molécules capables d’aider la sialine à adopter la bonne conformation afin d’être correctement reconnue. Les premiers composés intéressants ont été décrits en 2012, et le premier composé visant à corriger la pathologie en 2020, en collaboration avec l’équipe B. Cependant, bien que ce composé ait apporté une preuve de concept montrant que la méthode dite du “chaperon pharmacologique” pouvait fonctionner pour rediriger la sialine vers le lysosome, il ne permettait pas réellement de traiter la pathologie. Cela est dû à son mode d’action : il se lie fortement à la sialine au même endroit que le sucre que cette dernière doit extraire du lysosome ; de ce fait, ce sucre ne peut plus être pris en charge par la sialine et s’accumule au lieu d’être éliminé.

L’objectif de ce projet est donc de développer des molécules chaperonnes de deuxième génération. Ces molécules cibleront la région mal repliée de la sialine sans empêcher la liaison et le transport des sucres. Nous avons commencé à construire des modèles de sialine et à comprendre les conséquences structurelles de la mutation “Salla”. À partir de ces modèles, nous allons cribler in silico de très grandes bases de données de molécules (dont certaines sont déjà utilisées en thérapie). Ce criblage virtuel présente l’avantage d’identifier très rapidement les types de molécules susceptibles de favoriser le repliement en “réparant” la structure déstabilisée par la mutation. Dès qu’un composé prometteur sera identifié, il sera immédiatement testé sur des cellules afin de vérifier qu’il a l’effet chaperon attendu et qu’il permet à la sialine d’être active. Dans un deuxième temps, son effet sera évalué sur des cellules de patients, afin de montrer qu’il peut corriger l’accumulation d’acide sialique nocif à l’origine de la pathologie.