Observation du cerveau d’un poisson zèbre

Un projet financé par ELA International : une nouvelle découverte dans le poisson zèbre pourrait nous aider à mieux comprendre comment se développent les leucodystrophies.

Les leucodystrophies sont des maladies neurologiques génétiques rares affectant la substance blanche du cerveau, la myéline.  Elles ont pour conséquence la perte de toutes les fonctions vitales et causent de graves handicaps physiques et mentaux chez les enfants. Un enfant sur 7 600 souffre d’une leucodystrophie avec des symptômes qui apparaissent généralement au cours de la première année de vie et s’aggravent progressivement à mesure que l’enfant grandit. Très peu de traitements sont actuellement disponibles pour ces maladies rares.

Une recherche menée par l’équipe de chercheurs du Bateson Centre et Neuroscience Institute à l’Université de Sheffield en Grande-Bretagne, financée par ELA  et conduite par le Dr. Noémie Hamilton, dévoile un nouveau rôle des cellules immunitaires défectueuses du cerveau, appelées microglies. Elles pourraient contribuer au développement d’une forme de leucodystrophie dont la mutation du gène RNASET2 est en cause. Cette découverte pourrait permettre d’aller vers de nouvelles thérapies.

Dans un cerveau sain, près de la moitié de nos neurones meurent au stade embryonnaire. C’est un évènement naturel qui permet de régénérer nos cellules nerveuses produites en grand nombre et assurant de nombreuses fonctions cérébrales. Le rôle de la microglie (cellule dont le travail est d’assurer l’immunité du système nerveux) est de les éliminer par phagocytose (ingestion et digestion).

Les modèles animaux de leucodystrophie sont rares et ne présentent pas souvent de similitudes avec la pathologie humaine, ils ne présentent pas d’anomalies cérébrales caractéristiques ni de problèmes moteurs comme observés chez les patients humains.
Le poisson zèbre (Danio rerio) est couramment utilisé dans la recherche biomédicale et plus de 70% de ses gènes sont semblables à ceux de l’homme. Il est utilisé pour mieux comprendre les mécanismes cellulaires qui s’opèrent lors du développement de certaines maladies.

Le Dr.Noémie Hamilton et ses collaborateurs ont créé le premier modèle de poisson zèbre pour la leucodystrophie avec mutation du gène RNASET2 (Ribonuclease T2) et ont montré que ce modèle présentait des anomalies physiques et cérébrales similaires à celles observées chez les patients.

À l’aide de ce poisson zèbre qui est transparent, le développement du cerveau ainsi que le rôle de la microglie peuvent être observés facilement sous un microscope en utilisant des tags fluorescents pour les cellules d’intérêt. L’équipe de recherche a constaté que les cellules de la microglie, dans le cerveau du poisson zèbre, étaient altérées lors de la tentative d’élimination des neurones mourants à l’issu de quoi le poisson zèbre a développé une leucodystrophie.
Selon le Dr. Noémie Hamilton « Nous avons montré que les cellules de la microglie dans notre modèle de poisson zèbre ne peuvent pas digérer leur contenu à cause de défauts dans leurs lysosomes ce qui empêche la microglie de fonctionner normalement. Cela est associé à une réponse inflammatoire importante qui pourrait endommager le cerveau et être le début de la pathologie de la maladie. »

Pour valider cette découverte, l’équipe de chercheurs souhaite tester des thérapies ciblant la microglie pendant le développement du cerveau.  Elle espère que ces résultats permettront d’évoluer vers un essai clinique et d’aller vers de nouvelles thérapies chez les enfants touchés par cette forme de leucodystrophie.

Cette étude souligne l’importance d’étudier les dysfonctionnements précoces au cours du développement du cerveau pour mieux comprendre l’apparition de ces maladies graves.

Publication dans le journal Glia: http://dx.doi.org/10.1002/glia.23829