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Le syndrome de leucoencéphalopathie-anomalies du thalamus et du tronc cérébral-hyperlactatémie (LTBL)

Le syndrome de leucoencéphalopathie-anomalies du thalamus et du tronc cérébral-hyperlactatémie (ou LTBL) est une maladie génétique extrêmement rare de la famille des leucodystrophies. Sa prévalence est de moins d’une personne affectée sur 1 000 000. Elle fait partie des leucodystrophies hypomyélinisantes, ces pathologies de la substance blanche caractérisées par un déficit permanent de myéline au niveau du cerveau.
Le syndrome étant si rare, la maladie est mal connue et très peu de d’informations sont disponibles.
Le syndrome LTBL se manifeste dès la petite enfance. Il se caractérise par des anomalies dans certaines régions du cerveau, y compris dans le thalamus et le tronc cérébral (partie du cerveau qui se connecte à la moelle épinière), et par un niveau élevé d’une substance appelée lactate dans le cerveau et dans tout l’organisme. Le syndrome entraîne généralement des problèmes moteurs et de contrôle de la fonction musculaire.

Le gène dont la mutation est responsable du syndrome LTBL est le gène EARS2 qui est situé sur le chromosome 16 (en 16p12.2). Ce gène code pour une protéine, la glutamyl-ARNt synthétase impliquée dans la fabrication des protéines dans les mitochondries.

Fabriquer des protéines : une industrie !

Dans les cellules, toute une industrie est responsable de la fabrication des protéines. Ces molécules, diverses et nombreuses dans la cellule, assurent une multitude de rôles. Les protéines sont toutes fabriquées selon le même principe, dans les mêmes usines, mais en suivant les instructions spécifiques à chacune qui sont contenues dans le génome sous la forme de séquence d’ADN.

Dans le noyau des cellules se cache le génome, véritable bibliothèque archivant les recettes de fabrication de toutes les protéines. À partir de ces instructions, un exemplaire de la recette sera recopié sous forme d’ARN, pour être transmis à l’unité chargée de la production. Des unités de production fabriquent alors les protéines en assemblant les blocs de construction en suivant les instructions recopiées dans l’ARN.

USINE DE PRODUCTION

L’ARNt tient son petit nom de sa fonction de transfert des blocs (les acides aminés) nécessaires à la construction des protéines. C’est ce transporteur qui apporte le matériel dans la zone de production, puis permet son rattachement aux briques déjà assemblées.

L’ARNt synthétase est chargée de fixer la bonne brique sur l’ARNt. D’elle dépend la préparation de cet ouvrier spécialisé et donc toute la chaîne de production en général.

Les symptômes de la maladie

C’est en 2012 qu’une équipe de chercheurs a pu mettre son nom sur le gène qui est muté dans le syndrome de LTBL. Pour cela les chercheurs ont analysés, par séquençage d’exome de nouvelle génération, l’ADN de 12 patients présentant les mêmes caractéristiques. La maladie est tellement rare que pour réaliser ce travail, les petits patients venaient de tous les coins du monde : un italien, deux belges, deux anglais, un américain, un israélien, un suisse, un portugais, un allemand, et deux brésiliens.

Les formes de la maladie

Les patients atteints du syndrome de LTBL présentent tous une apparition des symptômes à un stade infantile et une progression rapide de la maladie avec des anomalies sévères visibles en imagerie par résonance magnétique et une augmentation du taux de lactate. La maladie se présente sous deux formes : une forme légère et une forme sévère.
Dans sa forme légère, à partir de 6 mois d’âge, la maladie entraîne une perte de capacités mentales et de mouvement (régression psychomotrice). Une raideur musculaire (spasticité) et l’extrême irritabilité sont courantes, et certaines personnes développent des convulsions. Les patients se rétablissent ensuite partiellement. Les étapes de développement peuvent être franchies avec du retard, mais les enfants sont capables d’acquérir de nouvelles capacités dans les années qui suivent. L’imagerie par résonance magnétique présente des améliorations frappantes et les taux de lactate baissent.
Pour les patients présentant la forme sévère de la maladie, les symptômes commencent peu après la naissance. Ces nourrissons ont généralement un développement retardé des capacités mentales et de mouvement (retard psychomoteur), un tonus musculaire diminué (hypotonie), une tension musculaire involontaire (dystonie), une spasticité musculaire et des convulsions. Certains ont des niveaux extrêmement élevés de lactate (acidose lactique), ce qui peut causer de graves problèmes respiratoires et cardiaques. Une insuffisance hépatique survient chez certains nourrissons gravement atteints. On note par la suite une stagnation clinique, une atrophie cérébrale visible à l’IRM et une augmentation persistante du taux de lactate.

Le diagnostic de la maladie

Le diagnostic peut aujourd’hui être évoqué par le tableau clinique du patient, et l’image caractéristique par IRM. Une élévation de lactate est également mesurable et indicative. Pour confirmer le diagnostic, le séquençage du gène EARS2 montrera une mutation sur chacune des deux copies du gène (maladie autosomale récessive : les parents portent chacun une copie du gène muté, mais ils ne montrent généralement pas les signes et les symptômes de la maladie).

Le mécanisme simplifié conduisant à la maladie

La mitochondrie est une structure à part dans la cellule, chargée d’assurer la respiration de la cellule, et fabriquant ainsi de l’énergie pour la cellule. Pour assurer ses activités propres, la mitochondrie utilise son propre système de fabrication des protéines, sa propre usine. Mais le principe reste le même (voir schéma : Fabriquer des protéines : une industrie !). L’ARNt synthétase issue du gène EARS2, permet la fixation du glutamate (la brique) sur son ARN de transfert qui travaille dans les mitochondries.

La liaison enzymatique des acides aminés sur les ARNt : la glutamyl-ARNt synthétase, issue du gène EARS2, est l’enzyme (l’ouvrière) nécessaire à l’assemblage de l’acide aminé glutamate (la brique) sur l’ARNt (le transporteur).

Dans le syndrome LTBL, les chercheurs ont pu identifier le gène qui est muté, et estiment que la quantité de glutamyl-ARNt synthétase est réduite chez les patients. La quantité réduite d’enzyme empêche probablement l’assemblage normal de nouvelles protéines dans les mitochondries. Il est supposé que cela perturbe la production d’énergie par la mitochondrie. Cependant, on ne sait pas exactement aujourd’hui comment les mutations du gène EARS2 conduisent aux caractéristiques cliniques du syndrome LTBL.

Les traitements

La prise en charge de la maladie au quotidien

Le traitement est symptomatique et se conduit idéalement dans un cadre multidisciplinaire par des spécialistes expérimentés dans le soin des personnes atteintes de leucodystrophies. Des médicaments sont proposés pour gérer le tonus musculaire. La kinésithérapie intensive peut être utilisée pour améliorer la mobilité et la fonction. Le traitement de l’ataxie, des crises épileptiques et des problèmes cognitifs suit les standards habituels, selon les besoins de l’individu.

Une surveillance doit être maintenue pour évaluer la croissance et l’état nutritionnel de l’enfant. Des examens physiques et / ou radiographiques en série des hanches et de la colonne vertébrale peuvent permettre de surveiller les complications orthopédiques. L’historique est faite des signes et des symptômes de crises.

Quand une maladie est si rare, comment espérer s’y retrouver et mettre un nom sur ce qui touche votre enfant. Madame Karine Garest, mère de Marion, nous raconte comment elle a pu enfin le faire en écoutant la description de la maladie faite par le Pr. van der Knaap lors d’un colloque familles / chercheur ELA.

« En 2012 lors du colloque organisé par ELA je me suis rendue à l’atelier sur les leucodystrophies indéterminées, le Pr. van der Knaap présentait une nouvelle forme de leucodystrophie, la LTBL. Lors de la description elle faisait part d’une attaque de lactate au niveau du cerveau entre 0 et 2 ans qui détruisait plus ou moins la myéline, et qu’on retrouvait un taux de lactate important dans le sang. Je me suis alors souvenu d’une prise de sang que Marion avait faite aux alentours de ses 9 mois et où on avait un taux de lactate élevé. Ceci a commencé à me renvoyer à notre histoire. Ensuite elle a fait part de l’évolution des enfants en disant qu’après cette attaque il n’y avait plus de régression et qu’au contraire les enfants progressaient et c’était le cas de Marion puisqu’elle a tenu assise à 2 ans, a marché à 5 ans etc.. donc j’ai reconnu Marion dans ce descriptif et nous avons pu échanger à la fin de l’atelier et échanger par mail par la suite jusqu’au dépistage sanguin qui a confirmé que Marion souffrait de cette forme de leucodystrophie…..

Pour l’instant elle est la seule diagnostiquée en France, ce qui, comme nous a dit le Pr. Wolf au colloque, n’est pas possible, il y a certainement d’autres personnes atteintes de cette forme de leucodystrophie, alors j’espère que mon témoignage permettra à d’autres familles de mettre un nom sur la maladie de leur enfant car si je n’avais pas été au colloque cette année-là Marion ferait toujours partie des leucodystrophies indéterminées …. »

Le syndrome CACH ou VWM (Vanishing White Matter en anglais)

Que se cache-t-il derrière le syndrome CACH ?

Article revu par le Pr. Nicole Wolf

Le syndrome CACH, tient son nom de l’anglais Childhood Ataxia with Central nervous system Hypomyelination qui signifie Ataxie infantile avec hypomyélinisation diffuse du système nerveux central. Il lui est préféré aujourd’hui le nom de leucoencéphalopathie avec perte de substance blanche (leukoencephalopathy with Vanishing White Matter en anglais, VWM). C’est une maladie génétique de la famille des leucodystrophies et bien qu’étant l’une des leucodystrophies les plus répandues, avec une prévalence d’environ 1 sur 80 000. Elle fait partie des leucodystrophies hypomyélinisantes secondaires à un endommagement des astrocytes. Le syndrome VWM présente une dégradation progressive de la substance blanche au niveau du cerveau.

Le syndrome VWM peut se manifester dès la petite enfance, souvent avant l’âge de 4 ans, mais certains patients ne présentent les premiers symptômes qu’à l’âge adulte. Ce syndrome se caractérise par différentes caractéristiques neurologiques, dont l’ataxie cérébelleuse progressive, la spasticité, et les troubles cognitifs associés à des lésions de la substance blanche visible par imagerie cérébrale.

• L’ataxie cérébelleuse progressive est un trouble progressif de la coordination. La spasticité est un étirement rapide d’un muscle qui entraîne une contraction réflexe, qui se traduit par une raideur musculaire, des spasmes ou des contractures. Les troubles cognitifs regroupent les troubles de la mémoire, de la perception, le ralentissement de la pensée et les difficultés à résoudre des problèmes.

Les patients ont généralement un développement précoce normal, suivi d’une détérioration neurologique chronique et d’épisodes de déclin rapide provoqués par le stress. Aucun traitement n’est disponible à ce jour.

Cinq gènes ont été identifiés comme pouvant porter des mutations entraînant le syndrome VWM. Ce sont les gènes des facteurs d’initiation eucaryotes ou EIF2B1 à 5 qui sont situés sur différents chromosomes. Ces gènes codent chacun pour une protéine impliquée dans l’initiation de la traduction, c’est-à-dire dans la fabrication des protéines.

Les symptômes de la maladie

Bien que le syndrome VWM ait été initialement reconnu comme un trouble chez les jeunes enfants, on sait aujourd’hui que l’apparition et la gravité de la maladie varient considérablement, d’une maladie prénatale ou infantile précoce progressant rapidement, à une maladie de l’adulte de progression plus lente. Le syndrome entraîne généralement une ataxie, de la spasticité, et une atrophie optique variable.

Les formes de la maladie

Chez l’enfant, la maladie apparaît le plus souvent avant l’âge de 4 ans sous la forme de problèmes moteurs, en particulier dans la démarche. L’apparition prénatale peut se caractériser par un retard de croissance intra-utérin, un petit volume de liquide amniotique, des mouvements fœtaux réduits et / ou des contractures à la naissance. Après la naissance, ces enfants présentent souvent des signes d’encéphalopathie, avec irritabilité, somnolence et convulsions. D’autres organes comme le foie peuvent être atteints aussi dans ces formes précoces.

Chez l’adolescent et l’adulte en revanche, il est fréquent que la maladie se déclare par l’apparition de problèmes cognitifs ou psychiatriques, mais la perte de la motricité acquise est fréquente.

Le diagnostic de la maladie

Environ la moitié des patients présentent un premier signe de la maladie après un événement déclencheur, comme une infection ou un traumatisme crânien.

Les 3 premiers cas ont été décrits en 1993. Depuis 1997, 4 critères diagnostiques ont été proposés:

1. le développement moteur et mental initial est normal ou légèrement en retard;
2. la détérioration neurologique suit une évolution chronique progressive et épisodique, et les épisodes de détérioration peuvent apparaître à la suite d’une infection mineure et d’un traumatisme crânien mineur, et peuvent entraîner une léthargie ou un coma;
3. les signes neurologiques consistent principalement en une ataxie cérébelleuse et une spasticité; l’atrophie optique peut se développer plus tard, mais n’est pas obligatoire; l’épilepsie peut survenir, mais n’est pas le signe prédominant de la maladie; les capacités mentales peuvent également être affectées, mais pas au même degré que les fonctions motrices.
4. l’IRM présente des caractéristiques de la leucoencéphalopathie VWM reconnaissables par les experts.

La spectroscopie par résonance magnétique peut être utilisée pour obtenir des preuves supplémentaires pour le diagnostic. Les spectres de substance blanche montrent une diminution grave, ou une disparition presque complète de tous les signaux normaux, et une faible présence de lactate et de glucose.

Lorsque la suspicion clinique est élevée, le diagnostic de VWM est confirmé par des tests génétiques sur les 5 gènes codant les cinq sous-unités eIF2B, et des variants homozygotes ou hétérozygotes sont recherchés.

Le mécanisme simplifié conduisant à la maladie

L’identification des 5 gènes responsables de ce syndrome a permis de mieux comprendre ce qui constitue le phénotype clinique de la maladie et de mieux comprendre la physiopathologie, c’est-à-dire les troubles moléculaires et cellulaires responsables du syndrome.

Pour aller plus loin…

Rien ne sert de courir, il faut partir à point !
Dans les cellules, toute une industrie est responsable de la fabrication des protéines. Et pour le syndrome VWM, comme pour d’autres leucodystrophies, ce sont des molécules impliquées dans la fabrication des protéines qui sont différentes chez les patients, et plus précisément des molécules jouant un rôle essentiel dans l’initiation de la traduction, c’est-à-dire les premières étapes de la fabrication.

Zoom sur eIF2B :
eIF2B est lui-même un assemblage de plusieurs molécules, celles fabriquées par les cinq gènes dont les variants génétiques sont à l’origine du syndrome VWM.

Pour permettre cette première étape limitante dans la fabrication des protéines, une cascade d’événements va conduire à l’assemblage d’un ensemble de molécules, le complexe d’initiation (correspondant à une usine de production). Le complexe eIF2B est responsable d’activer la formation du complexe d’initiation de la traduction, en activant eIF2 :

La traduction : fabriquer des protéines
Le complexe d’initiation de la traduction eIF2B est nécessaire à la traduction normale des protéines. Les variants génétiques à l’origine du syndrome VWM provoquent une réduction partielle de l’activité de ce complexe.

Les cinq gènes du complexe eIF2B sont impliqués dans la réponse des cellules au stress. L’objectif est de rétablir la cellule en se concentrant sur la production d’éléments de réparation de la cellule. Les patients atteints du syndrome VWM ont une susceptibilité accrue de la substance blanche au stress cellulaire.

Pour aller plus loin…

Quand les choses se compliquent :

L’autre grande fonction d’eIF2B est la régulation de la réponse intégrée au stress (ISR). En cas de stress cellulaire, un signal d’alarme est tiré par la cellule pour ralentir la chaîne de fabrication des protéines et permettre à la cellule de remettre les choses en ordre. La cellule va ne fabriquer que les protéines utiles à la remise en ordre de la cellule.

Les cinq gènes codant chacun une des sous-unités du complexe eIF2B ont une influence sur la synthèse protéique en cas de stress cellulaire. Leur mutation entraîne un trouble de la maturation des astrocytes, ces cellules de la substance blanche associées aux neurones, et provoque une susceptibilité accrue de la substance blanche au stress cellulaire. Il est donc envisagé par les médecins d’essayer d’améliorer la réponse de ces cellules au stress, en favorisant la voie ISR.

Quand la voie ISR est activée, la phosphorylation d’eIF2 sur sa petite sous-unité, nommée « alpha », transforme eIF2. Au lieu d’être activé par eIF2B, eIF2 devient un inhibiteur compétitif d’eIF2B, ce qui veut dire qu’il empêche la formation du complexe d’initiation de la traduction et inhibe la synthèse globale des protéines. L’objectif est de rétablir la cellule en se concentrant sur la production d’éléments de réparation de la cellule.

Les traitements

La prise en charge de la maladie au quotidien

La qualité de vie et le confort des patients peuvent être améliorés par une prise en charge des symptômes de la maladie. La plupart des patients présentent des crises neurologiques occasionnelles, qui, le plus souvent, peuvent être bien contrôlées avec des médicaments. Il est important de contrôler ces crises et de prendre des mesures préventives contre le traumatisme crânien.

Essai clinique

Le guanabenz est un antihypertenseur connu de longue date par les médecins, qui cible également la réponse au stress cellulaire.

Le traitement de souris ayant une leucoencéphalopathie avec perte de substance blanche, avec du guanabenz pendant 8 mois, a montré une amélioration des paramètres de la substance blanche. Ces travaux précliniques ont permis d’envisager aujourd’hui le premier essai clinique chez des patients atteints du syndrome VWM. Le guanabenz étant un médicament ancien et sûr, le premier essai clinique est en préparation en partenariat avec ELA. Cet essai va inclure une quinzaine d’enfants afin d’établir la dose optimale, établir la sécurité du médicament chez ces enfants, et mesurer l’évolution de leurs capacités motrices et cognitives sur une période de deux ans.

ELA accompagne les cliniciens et les chercheurs travaillant sur la leucoencéphalopathie avec perte de substance blanche. Les recherches doivent continuer pour améliorer la compréhension de la pathogenèse de la maladie, pour développer des traitements spécifiques et, idéalement, identifier un remède. Avec un premier essai clinique aujourd’hui, c’est l’espoir de voir la vie des patients s’améliorer demain.

Syndrome Aicardi-Goutières (AGS)

Connaître la maladie de Pelizaeus-Merzbacher (PMD)

Article revu par le Pr. Nicole Wolf

La maladie de Pelizaeus-Merzbacher (ou PMD) est une maladie génétique rare de la famille des leucodystrophies. Sa fréquence est de 1 pour 100 000 naissances. Elle fait partie des leucodystrophies hypomyélinisantes, ces maladies de la substance blanche caractérisées par un déficit permanent de myéline au niveau du cerveau.

La maladie de Pelizaeus-Merzbacher tient son nom de deux médecins allemands l’ayant décrite au début du vingtième siècle. En 1885 déjà, une famille avait cinq garçons présentant un mouvement oculaire oscillant involontaire, une spasticité dans les membres, un contrôle très limité de la tête et du tronc et un retard dans leur développement cognitif. Vingt-cinq ans plus tard, en 1910, le réexamen de la famille a montré que 14 membres de cette famille étaient atteints de la maladie, dont deux filles, et que tous descendaient d’une même parente. Il a aussi été noté à cette époque que la maladie n’était jamais transmise d’un père vers ses fils, ce qui est connu depuis comme une caractéristique des maladies génétiques dont le gène responsable est porté par le chromosome X.

La maladie de Pelizaeus-Merzbacher se présente sous différentes formes en fonction de l’âge d’apparition des premiers symptômes : une forme néonatale, et une forme dite « classique » qui survient avant l’âge d’un an. Deux autres formes moins sévères ont été décrites : la paraplégie spastique de type 2 (qui inclue la forme récemment décrite, HEMS pour – Hypomyelination of Early Myelinating Structures en anglais) et le phénotype PLP1 nul.

Le gène dont la mutation est responsable de la maladie de Pelizaeus-Merzbacher est le gène PLP1 qui est effectivement situé sur le chromosome sexuel X (en Xq22.2). Pour cette raison, les hommes et les femmes ne déclarent pas la maladie de la même façon, et la maladie affecte typiquement des garçons ou des hommes. Ce gène code pour la protéine protéolipide 1 (PLP1) : 188 mutations entraînant la maladie ont été décrites à ce jour.

“PMD-like”

Un faible pourcentage de patients présentant un phénotype caractéristique de la maladie de Pelizaeus-Merzbacher ne porte pas de mutation dans le gène PLP1. Ces patients sont reconnus comme ayant une maladie de type Pelizaeus-Merzbacher. Des mutations dans d’autres gènes (par exemple GJC2) ont été identifiées. Le terme Pelizaeus-Merzbacher-like disease (PMLD) est alors habituellement utilisé pour signifier la similarité de ces maladies, c’est-à-dire “like” en anglais.

Les mutations génétiques

Il existe différents types de mutations génétiques dont les principaux sont : 1) les duplications, 2) les mutations ponctuelles et 3) les mutations nulles.

• Dans le cas des duplications, un gène est présent en double exemplaire. Et en conséquence, la protéine issue du gène peut être produite en excès. Les duplications peuvent entraîner une augmentation de la fonction protéique, un “gain de fonction”.
• Dans les cas des mutations ponctuelles, il y a une erreur dans l’orthographe du gène. La protéine fabriquée peut alors être trop petite, mal fonctionner ou ne pas fonctionner du tout.
  • mutations ponctuelles codantes : la mutation a une conséquence sur la composition de la protéine
  • mutations ponctuelles non-sens: la mutation entraîne la fabrication d’une protéine tronquée
  • mutations ponctuelles non codantes : la mutation a une conséquence sur l’expression de la protéine, c’est-à-dire la quantité de protéine fabriquée
  • Les mutations nulles ont pour effet d’empêcher toute production de la protéine du gène muté.

Les duplications : multiplication par deux

Depuis la découverte en 1989 révélant que les mutations du gène PLP1 entraînent la maladie de Pelizaeus-Merzbacher, il a été établi que la plupart des cas de Pelizaeus-Merzbacher sont dus à des duplications (ou plus rarement à des triplications ou même quintuplations) du gène PLP1 entier. En effet, les duplications sont retrouvées chez environ 50 à 75 % des familles touchées. Les duplications entraînent la forme classique de la maladie qui se manifeste tôt et présente souvent des symptômes sévères.

La taille et l’emplacement du fragment dupliqué sont variables d’une famille à une autre. Le gène PLP1mesure environ 30 000 bases de long. Les plus petites duplications connues tournent autour de 100 000 bases d’ADN, alors que la plus importante mise en évidence à ce jour est de plus de 5 millions de bases. Le fragment d’ADN dupliqué peut donc être beaucoup plus grand que le seul gène PLP1. Il est envisagé que d’autres gènes soient également impliqués dans les différences neurologiques pouvant exister entre les familles, des gènes eux aussi dupliqués et situés avant ou après le gène PLP1 sur le chromosome X.

Il est actuellement estimé que la duplication a pour conséquence un surplus de fabrication de protéine. Les protéines accumulées sont toxiques pour les cellules appelées les oligodendrocytes qui fabriquent la myéline autour des axones des neurones.

Les mutations ponctuelles

Les mutations ponctuelles sont présentes chez 30 à 40% des patients atteints de la maladie de Pelizaeus-Merzbacher. Beaucoup de mutations ponctuelles de PLP1 ont été identifiées. La plupart de ces mutations ponctuelles sont uniques pour une famille. Et puisqu’elles sont uniques, il est difficile de prédire l’évolution de la maladie chez ces patients, particulièrement si aucun cas de la maladie n’avait été répertorié antérieurement dans la famille.

Les mutations non codantes

Récemment, on a trouvé des mutations non codantes dans une partie circonscrite du gène PLP1. Ces mutations entraînent une sous-expression relative de la protéine PLP1 par rapport à la protéine DM20 (une forme plus petite de la protéine PLP1). Elle est exprimée surtout dans le système nerveux périphérique et pendant certaines phases de myélinisation. L’IRM du cerveau est caractéristique. Elle montre une hypomyélinisation des structures normalement myélinisées assez tôt, d’où l’acronyme HEMS (Hypomyelination of Early Myelinating Structures).

Les mutations nulles

Pour finir, il existe des malades atteints de la maladie de Pelizaeus-Merzbacher pour lesquels le gène PLP1 est complètement absent ou bien avec une mutation située au début du gène et qui entraîne une absence complète de production de la protéine. De façon surprenante, ces mutations, appelées mutations nulles, conduisent à un syndrome plus modéré que les duplications PLP1 ou que la majorité des mutations ponctuelles. Mais l’état des patients se détériore tout de même, et cette forme est moins bénigne qu’on ne le pensait initialement.

Conséquences des mutations

La sévérité d’une mutation dépend généralement de la façon dont la structure de la protéine est modifiée par cette mutation. Les mutations provoquant des modifications majeures dans la structure de PLP1 (ou un mauvais repliement de la protéine) entraînent la réponse pour protéine non repliée qui conduit à la mort des oligodendrocytes (voir encart).

La réponse aux protéines non repliées

Dans les cellules, les protéines sont fabriquées dans un compartiment appelé le réticulum endoplasmique. Quand la cellule en a besoin, comme c’est le cas lors des phases de croissance, la production de protéines s’intensifie.

Quand la production est trop importante, la cellule commence à faire des erreurs, entraînant un stress du réticulum endoplasmique. Un signal d’alarme est alors tiré : une voie biochimique appelée la réponse aux protéines non repliées (la réponse UPR, pour Unfolded Protein Response en anglais), ralentit la chaîne de fabrication des protéines pour permettre une amélioration de la qualité de la production. Cependant, quand le système est dépassé par la quantité de protéines mal formées, il peut conduire à la mort de la cellule pour éviter la survie d’une cellule inadaptée. C’est un système de protection naturel, un système qui tente dans un premier temps de réparer les dégâts, quitte à entraîner l’autodestruction de la cellule si la situation devient trop grave.
Quand un gène muté provoque un mauvais repliement de la protéine fabriquée, la cellule peut initier la réponse UPR conduisant à son autodestruction.

Les mutations ne modifiant que modérément la structure protéique, n’induisent pas autant de rétention de protéine dans la cellule et ne provoquent que peu ou pas de dégénérescence des oligodendrocytes. C’est le cas des mutations nulles, où la protéine PLP1 est totalement absente et non mal repliée. Il n’y a pas de toxicité liée au mauvais repli de la protéine.

Les symptômes de la maladie

La maladie de Pelizaeus-Merzbacher se caractérise par un nystagmus pendulaire, c’est-à-dire un mouvement oscillatoire involontaire des yeux, un tremblement de la tête et une hypotonie, mais aussi un retard de développement, une spasticité (contraction des muscles) et un déficit intellectuel variable. Le spectre clinique de la maladie est large, et on décrit 2 formes de la maladie suivant l’âge d’apparition et la gravité des symptômes : la forme classique de la maladie et la forme néonatale.

Les formes de la maladie

• PMD classique

La forme classique de la maladie de Pelizaeus-Merzbacher en est la forme la plus courante, et survient avant l’âge d’un an. Les premiers symptômes comprennent une faiblesse musculaire, des mouvements involontaires des yeux (nystagmus) et des retards de développement moteur au cours de la première année de vie. Ces retards du développement moteur et cognitif se manifestent à des degrés variables. Certains patients par exemple développent la possibilité de marcher de façon autonome, quand d’autres acquièrent le contrôle de la tête, mais sont dépendants d’un fauteuil roulant. De façon générale, le handicap moteur est plus sévère que le dysfonctionnement cognitif.

• PMD néonatale

La forme néonatale de la maladie en est la forme la plus grave : elle implique un retard de développement mental et physique et des symptômes neurologiques sévères. Les signes de la maladie peuvent être présents à la naissance ou apparaître dans les premières semaines de vie. Ces enfants montrent un arrêt du développement à des étapes majeures telles que celle du contrôle de la tête et sont souvent alités pendant toute leur vie.

• Paraplégie spastique de type 2 (SPG2)

Ces patients représentent environ 20% des cas de la maladie.

Forme pure

La paraplégie spastique de type 2 est dite pure quand le seul phénotype présent est une paraplégie spastique, c’est-à-dire une paralysie plus ou moins complète des deux membres inférieurs associée à des spasmes, des convulsions, dus à une exagération du réflexe ostéo-tendineux [1]. Forme la moins sévère de la maladie de Pelizaeus-Merzbacher, les patients atteints de paraplégie spastique de type 2 pure ne présentent pas d’autres manifestations neurologiques.

[1] Exagération du réflexe ostéo-tendineux : résistance involontaire à un mouvement imposé, qui augmente avec la vitesse du mouvement.

Forme compliquée

Lorsque des caractéristiques neurologiques s’ajoutent à la paraplégie spastique, on parle de « paraplégie spastique de type 2 compliquée ». Ces caractéristiques neurologiques supplémentaires incluent un léger déficit intellectuel, une atrophie optique, un nystagmus et une ataxie apparaissant dans les premières années de vie. Les cas les plus modérés affichent la paraplégie spastique avec une déficience cognitive légère.

Les formes de la maladie de Pelizaeus-Merzbacher : conséquences des mutations génétiques
Néonatale : forme néonatale de la maladie de Pelizaeus-Merzbacher; Classique : forme classique de la maladie de Pelizaeus-Merzbacher; SPG2 : Paraplégie Spastique de type 2. PLP1 : protéine protéolipide 1. Gain de fonction : augmentation de l’activité normalement exercée par la protéine. Effet de dose : le niveau d’activité dépend de la dose de protéine formée. Perte de fonction : absence de l’activité normalement exercée par la protéine.

Adapté de Inoue Front Mol Biosci. 2017

La diversité des mutations responsables de la maladie de Pelizaeus-Merzbacher illustre l’équilibre délicat mis en œuvre par le programme génétique. Les protéines produites par chaque gène, comme la protéine PLP1, doivent être produites par chaque gène au bon endroit au bon moment, et en quantité ni trop grande, ni trop faible.

Le diagnostic de la maladie

La maladie de Pelizaeus-Merzbacher est évoquée devant le tableau clinique et les anomalies de la substance blanche à l’IRM. L’IRM montrera une hypomyélinisation complète (forme néonatale et quelques formes transitoires), partielle (pour la forme modérée) ou diffuse (maladie de Pelizaeus-Merzbacher, mutation non-sens de PLP1). L’étude des « potentiels évoqués auditifs du tronc cérébral[2] » peut être utile pour différencier la maladie de Pelizaeus-Merzbacher (absence d’ondes de II à V) de la maladie « PMD-like » (ondes II à V enregistrables). Un test génétique confirme le diagnostic.

[2] Le test des « potentiels évoqués auditifs du tronc cérébral » mesure la manière dont le cerveau traite les sons entendus.

Conseil génétique

Lorsqu’une mutation du gène PLP1 est identifiée dans une famille, il est possible d’examiner les membres de la famille pour la mutation et de fournir un diagnostic prénatal pour les parents ayant un risque de transmettre cette maladie. La maladie se transmet selon un mode récessif lié au chromosome X. Un garçon né d’une mère conductrice, a 50% de risque de présenter la mutation et de développer la maladie, tandis qu’une fille a 50% de risque d’être conductrice à son tour. Toutes les filles d’un homme affecté seront porteuses, mais aucun de ses fils ne sera affecté.

Le mécanisme simplifié conduisant à la maladie

Environ 75 % de la myéline est composée de graisses et de cholestérol, les 25 % restants étant des protéines. La protéine protéolipide 1 (PLP1), appelée aussi lipophiline, correspond à environ la moitié des protéines de la myéline et en est le constituant le plus abondant (mis à part les lipides). La protéine PLP1 est fabriquée à partir du gène PLP1, dans le réticulum endoplasmique des cellules, les oligodendrocytes, puis est incorporée dans la membrane de la cellule qui vient s’entourer autour des axones, les axes où circule l’information nerveuse. C’est ainsi qu’est formée la myéline.

Lorsqu’il y a une duplication du gène, la protéine est fabriquée en excès. La recherche sur les animaux a montré que l’excès de PLP1 s’accumule à l’intérieur de la cellule au lieu d’être orienté vers la membrane de la cellule pour y être incorporé dans la myéline. Les mutations ponctuelles ainsi que les autres petites mutations induisent généralement la substitution d’un des acides aminés par un autre, ou empêchent PLP1 d’être fabriquée sur toute sa longueur. Ceci a probablement comme conséquence une protéine ne pouvant pas se replier correctement ou une protéine ne pouvant plus interagir avec d’autres constituants de la myéline. Ces protéines mutantes sont toxiques pour les oligodendrocytes et les empêchent de produire une myéline normale.

PLP 1 représente normalement 50% du total des protéines présentes dans le système nerveux central, et seulement 1% dans les nerfs périphériques. Ceci explique pourquoi le système nerveux central est affecté par la maladie de Pelizaeus-Merzbacher, et non le système nerveux périphérique. Cependant, dans des cas exceptionnels (les mutations « nulles »), même la myéline des nerfs périphériques est affectée.

Comme pour les autres leucodystrophies hypomyélinisantes, la faible quantité de myéline fabriquée chez les patients atteints de la maladie de Pelizaeus-Merzbacher empêche l’acquisition des compétences plutôt qu’une perte de capacité.

Les traitements

La prise en charge de la maladie au quotidien

Actuellement, le traitement de la maladie de Pelizaeus-Merzbacher est un traitement symptomatique de soutien. Il peut inclure des médicaments contre la rigidité et la spasticité qui sont présentes chez la plupart des patients atteints après quelques années. En cas de convulsions ou d’épisodes apparentés à des convulsions, des antiépileptiques peuvent être nécessaires, bien qu’en général, l’épilepsie ne soit pas un événement fréquent.

La rééducation fonctionnelle est utile pour le maintien de la flexibilité des articulations, et maximise les capacités du patient. Les béquilles ou les déambulateurs peuvent aider à la marche. La chirurgie orthopédique peut également aider à réduire les contractures, les articulations bloquées par la spasticité ou une scoliose de la colonne vertébrale.

Si la parole ou la déglutition est altérée, un orthophoniste peut apporter des conseils importants. Quand la déglutition est sévèrement affectée, un tube d’alimentation, inséré directement dans l’estomac, peut aider à augmenter l’apport alimentaire. Des compléments de vitamine D et de calcium peuvent être utiles.

La prise en charge des patients atteints de la maladie de Pelizaeus-Merzbacher est multidisciplinaire et implique de nombreuses spécialités médicales. Le rôle des parents et des proches est essentiel.

Greffe de cellules souches neurales humaines

Un premier essai clinique a été mené pour évaluer la sécurité et l’efficacité de cellules souches neurales humaines dans le traitement de la maladie de Pelizaeus-Merzbacher. C’est un essai de thérapie cellulaire utilisant une banque de cellules souches. L’objectif de cet essai était d’injecter au patient malade, des cellules souches normales qui sauraient produire de la myéline, et d’en évaluer la sécurité.

Quatre jeunes enfants avec une forme précoce sévère de la maladie de Pelizaeus-Merzbacher ont reçu chacun 300 millions de cellules injectées dans chaque hémisphère cérébrale. Pour éviter un rejet immunitaire des cellules greffées, une immunosuppression a été administrée durant les 9 mois entourant la transplantation. Les patients ont été suivis pendant douze mois après la transplantation. Publiés fin 2012, les résultats indiquaient un bon profil d’innocuité, objectif de cette première étude. L’évaluation clinique avait néanmoins également révélé de faibles améliorations motrices et cognitives chez trois des quatre patients; le quatrième patient était resté cliniquement stable. De plus, les IRM suggéraient la fabrication minimale de myéline dans la région de la transplantation, persistant voire augmentant avec le temps. Ces quatre patients sont maintenant en phase de suivi à long terme.

Thérapie cellulaire utilisant les cellules du patient

Une nouvelle approche de thérapie cellulaire est aujourd’hui en développement. L’idée est de partir des cellules du patient lui-même, plutôt que des cellules étrangères d’un donneur. Cette approche fait appel à la technologie des cellules souches pluripotentes induites, iPSC.

A partir d’un prélèvement de peau ou de sang, les cellules du patient sont retransformées (induites) en cellules souches par stimulation de certains gènes. Elles sont ensuite corrigées en laboratoire pour ne plus porter la mutation responsable de la maladie de Pelizaeus-Merzbacher. Ces cellules ainsi corrigées pourraient ensuite être réinjectées chez le patient pour y fabriquer normalement de la myéline. Les premiers essais très encourageants ont été menés chez la souris et portent l’espoir de voir se mettre en place des essais cliniques et un traitement pour cette maladie orpheline.

ELA accompagne les cliniciens et les chercheurs travaillant sur la maladie de Pelizaeus-Merzbacher. Les recherches doivent continuer pour améliorer la compréhension de la pathogenèse de la maladie et le développement de traitements spécifiques et, idéalement, d’un remède. L’espoir se porte aujourd’hui vers la thérapie cellulaire et les cellules souches pluripotentes induites (iPSC) comme source de progéniteurs neuraux[3] dans le traitement de la maladie de Pelizaeus‐Merzbacher.

[3] Progéniteurs neuraux : cellules capables de se multiplier et de se transformer en tous types de cellules neurales, c’est à dire les neurones, les astrocytes ou encore les oligodendrocytes qui fabriquent la myéline.

Mieux comprendre la leucodystrophie métachromatique (MLD)

La leucodystrophie métachromatique (ou MLD pour Metachromatic LeukoDystrophy) fait partie de la famille des leucodystrophies lysosomales. C’est une maladie génétique autosomale récessive rare. Sa fréquence est de 1 pour 45 000 naissances. Elle peut débuter dès l’enfance, à l’adolescence ou à l’âge adulte et entraîne un dysfonctionnement neurologique sévère affectant la motricité et les fonctions cognitives pouvant conduire au décès.

Le gène dont la mutation est responsable de la leucodystrophie métachromatique est le gène ARSA qui est situé sur le chromosome 22 (en 22q13.31). Ce gène code pour l’arylsulfatase A, une enzyme située dans le lysosome des cellules. Cette enzyme est responsable de la dégradation des sulfatides, composant lipidique important de la myéline du cerveau et des nerfs périphériques mais aussi des neurones du cerveau. A ce jour, plus de 160 mutations du gène ARSA ont été identifiées (167 sur HGMD).

Alternativement, un très faible nombre de patients portent une mutation sur le gène PSAP de la Saposine B, un co-activateur de l’enzyme ARSA.

Les mutations

Les patients atteints de leucodystrophie métachromatique sont classés en deux grands groupes en fonction de la mutation dont ils sont porteurs : Les allèles « O » sont associés à une activité enzymatique extrêmement faible tandis que les allèles « R » sont associés à une activité enzymatique résiduelle. Les porteurs d’un allèle « O » et d’un allèle « R » représentent 50% des patients caucasiens. Les autres mutations sont uniques ou beaucoup plus rares.

Il existe une certaine corrélation entre le génotype des patients et l’apparition des symptômes.

• Lorsque les patients possèdent à la fois un allèle « O » et un allèle « R », ils font le plus souvent partie du groupe des formes juvéniles.
• Les patients homozygotes pour l’allèle « O » (qui ont deux copies de type « O »), ayant un niveau d’activité enzymatique ARSA très faible, sont retrouvés le plus souvent dans le groupe des patients présentant une forme infantile tardive.
• Ceux ayant deux allèles « R » sont retrouvés dans le groupe des formes adultes.

Donc plus l’enzyme reste « active », plus la maladie se développe tardivement.

La leucodystrophie métachromatique : du gène aux symptômes. En fonction des gènes (allèles « O » et « R »), l’enzyme ARSA est plus ou moins active. Moins l’enzyme est active (« O » + « O »), plus les sulfatides s’accumulent. Moins l’enzyme est active, plus les symptômes apparaissent jeune et évoluent rapidement.

Les symptômes de la maladie

La leucodystrophie métachromatique se caractérise par des déficits moteurs et cognitifs progressifs.

Formes infantile tardive et juvénile précoce

Les leucodystrophies métachromatiques infantiles tardives et juvéniles précoces apparaissent avant l’âge de 6 ans. Ce sont les plus fréquentes (60%). Elles se caractérisent par des déficits moteurs et cognitifs qui s’aggravent très rapidement et inexorablement. Le pronostic est très sévère et une prise en charge doit être envisagée très rapidement pour améliorer la qualité de vie de l’enfant.

Forme juvénile tardive

Dans les formes juvéniles tardives, qui apparaissent en moyenne entre 6 et 16 ans d’âge, les difficultés cognitives peuvent précéder les troubles moteurs. La progression de la maladie tend à être plus lente.

Forme adultes

Les formes adultes de la maladie, déclarées après la puberté, s’accompagnent de difficultés cognitives et de comportements anormaux qui sont au premier plan, avec dans de rares cas, une neuropathie périphérique isolée. Dans d’autres cas, les symptômes associent déficits moteurs et cognitifs comme dans une forme juvénile tardive, mais d’évolution plus lente.

Le diagnostic de la maladie

La leucodystrophie métachromatique est évoquée devant le tableau clinique et un aspect évocateur à l’IRM cérébrale. Elle est diagnostiquée par la mise en évidence d’un déficit enzymatique de l’enzyme ARSA dans les cellules sanguines et d’une excrétion anormale de sulfatides dans les urines. Ces 2 examens sont indispensables au diagnostic. Lorsque la maladie est due à une mutation du gène PSAP, l’activité de l’enzyme ARSA mesurée dans les cellules du sang ou les fibroblastes est normale mais une excrétion anormale de sulfatides est observée dans les urines. Le diagnostic doit être confirmé par le séquençage du gène ARSA ou PSAP et l’identification de mutations pathogènes du gène.

Conseil génétique

Lorsqu’une mutation des 2 copies du gène ARSA ou PSAP est identifiée chez un patient (un patient atteint présente toujours une mutation sur les 2 copies du gène), il faut rechercher aussi la mutation d’une des copies du gène chez les 2 parents qui sont « hétérozygotes obligatoires »*[1]. Lors d’une future grossesse, le risque que l’enfant à naître soit atteint est de 25%. Il est possible de proposer un diagnostic prénatal fiable de la maladie. Il est également indispensable de dépister les frères et sœurs, surtout s’ils sont plus jeunes. En effet, s’ils sont atteints de la maladie mais encore asymptomatiques ou au tout début de leur maladie sans que le diagnostic ne soit encore fait, un traitement expérimental peut leur être éventuellement proposé. Chacun des frères et sœurs d’un patient atteint a 25% de risque d’être atteint, 50% de risque d’être hétérozygote comme leurs parents et 25% de ne présenter aucune mutation pathogène du gène ARSA ou PSAP. D’autres membres de la famille (frères et sœurs des 2 parents) peuvent aussi être hétérozygotes. Les personnes hétérozygotes ne développent jamais la maladie. Il est assez fréquent d’observer des sujets avec une baisse de l’activité de l’ARSA mais sans aucune excrétion anormale de sulfatides. Ces sujets, dits « pseudo-déficients » ne développent aucun symptôme.

[1] *Hétérozygote obligatoire : les parents d’enfants atteints de maladie à transmission autosomique récessive, sont appelés “hétérozygotes obligatoires” car ils sont obligatoirement porteurs d’une mutation.

Le mécanisme simplifié conduisant à la maladie

L’enzyme ARSA est au travail dans le lysosome. Elle transforme son substrat, le 3-O-sulfogalactosylceramide (sulfatide) en un autre lipide. Les sulfatides sont des composants lipidiques importants de la myéline, mais aussi des neurones.

Le Lysosome : là où travaille ARSA
Lysosome vient du préfixe “lysis” (action de délier) et du suffixe grec “some” qui signifie “corps” ( = soma ). Un lysosome est donc un organite cellulaire « eucaryote »*[2] qui permet la dégradation de molécules, le plus souvent de lipides. C’est une petite structure sphérique (une vésicule) délimitée par une membrane lipidique située dans le cytoplasme des cellules eucaryotes. La membrane contient des canaux ioniques (des pompes à protons et d’autres spécifiques aux ions chlorures Cl-) qui permettent l’entrée active d’ions H+, afin de maintenir un pH acide (entre pH 3,5 et 5) au sein de la vésicule lysosomale.
Le lysosome a une fonction de destruction des déchets, où les molécules sont éliminées par digestion, grâce à des enzymes appelées hydrolases, actives à pH acide.
La majorité des maladies lysosomales sont graves, handicapantes et dégénératives, conduisant souvent à des décès prématurés.

[2]  *Eucaryote : Ensemble des organismes (à une ou plusieurs cellules) ayant un noyau.

Dans la leucodystrophie métachromatique, les sulfatides qui ne sont pas détruits par l’ARSA, s’accumulent en excès dans les cellules de la substance blanche (oligodendrocytes, microglie) du cerveau, les neurones du cerveau et les cellules de Schwann qui fabriquent la myéline des nerfs périphériques. Cette accumulation est toxique pour les cellules, conduit à la mort cellulaire et est responsable de la démyélinisation et d’une destruction des neurones.

En fonction de la mutation, l’enzyme va être un peu ou pas du tout fabriquée et donc être peu active (résiduel) ou pratiquement sans activité (« O »).

Les traitements

• Greffe allogénique de moelle osseuse : Une greffe de cellules souches hématopoïétiques issues de la moelle osseuse d’un donneur compatible peut être proposée aux patients atteints de formes juvénile tardive ou adulte de la maladie. Alternativement, des cellules issues de sang de cordon ombilical peuvent être utilisées comme source de cellules souches pour la greffe. La greffe nécessite 12 à 24 mois pour être efficace ce qui ne permet pas de traiter des patients atteints de la forme infantile tardive et juvénile précoce dont l’évolution est très rapide. Les résultats sont encourageants à moyen terme chez les patients dont la maladie évolue lentement. L’efficacité à long terme est moins certaine.

• Thérapie génique : Une étude clinique est en cours pour évaluer la sécurité et l’efficacité d’une thérapie génique chez des enfants atteints de MLD à différents stades, pré-symptomatique infantile tardif ou pré-symptomatique juvénile précoce, ou bien juvénile précoce au tout début de leur maladie. Cet essai consiste à prélever des cellules souches hématopoïétiques chez les patients, à injecter le gène normal de l’enzyme dans ces cellules en laboratoire avec un vecteur de thérapie génique lentiviral, et de leur ré-infuser les cellules (après un conditionnement myéloablatif comme pour une greffe allogénique de moelle osseuse). C’est la thérapie génique ex vivo. Une première évaluation a pu être faite à Milan sur 9 enfants ayant été soumis à une thérapie génique depuis un minimum de 18 mois (Sessa et al., 2016). Ils sont tous vivants et l’activité de l’enzyme ARSA est restaurée progressivement dans les cellules hématopoïétiques circulantes et dans le liquide céphalorachidien. Cette étude, bien que précoce, est très encourageante sur la sécurité et l’efficacité de la thérapie génique pour les enfants traités à un stade asymptomatique (avant l’apparition de tout signe neurologique anormal). L’évaluation de l’efficacité de cette approche sur les formes symptomatiques juvéniles précoces est toujours en cours. Mais d’autres interrogations font jour : l’utilisation d’un vecteur lentiviral permet l’insertion du gène médicament dans le génome et comporte donc le risque de perturber le bon fonctionnement du génome. Les risques à long terme, notamment de mutagénèse cancéreuse pouvant se traduire par l’apparition d’une leucémie de cette forme de thérapie génique ex vivo ne sont pas connus.
  Parallèlement, une étude clinique est menée à l’hôpital Bicêtre et consiste à injecter le gène normal de l’enzyme (inséré dans un vecteur viral) directement dans le cerveau des patients (NCT01801709). C’est la thérapie génique in vivo. Avec cette méthode, un prélèvement n’est pas nécessaire et le gène médicament entre dans les cellules cérébrales du patient. Si elle s’avère efficace, cette technique permettrait de contourner les risques liés à la thérapie génique ex vivo. En effet, le vecteur viral utilisé permet d’insérer le gène thérapeutique dans les cellules cérébrales mais pas dans le génome des cellules. Cette approche comporte aussi ses risques propres : le risque d’hématome aux points d’injection intra-cérébrale du vecteur.

• Le remplacement enzymatique : Une approche alternative consiste à injecter directement la protéine enzymatique dans le liquide céphalorachidien d’où elle pourrait intégrer les cellules cérébrales et rejoindre les lysosomes de ces cellules pour y être active. Dans cette approche thérapeutique, ce n’est pas le gène mais bien l’enzyme qui est injecté, ce qui permet une action rapide mais transitoire. En effet la protéine est éliminée rapidement et perdue avec le temps, d’où la nécessité de faire des injections répétées. Une étude clinique est en cours pour évaluer la sécurité et l’efficacité de cette procédure (NCT01510028). Les injections sont faites toutes les deux semaines au moyen d’un cathéter implanté au niveau lombaire dans l’espace sous-dural autour de la moelle épinière où se trouve le liquide céphalorachidien, pendant 38 semaines. Les premiers résultats ne sont pas attendus avant 2018.

La prise en charge de la maladie au quotidien

Actuellement, le traitement de la MLD est un traitement symptomatique de soutien. Il est toujours possible d’offrir une solution de confort et l’ensemble des acteurs de la prise en charge, le corps médical et les proches, doit travailler conjointement pour identifier les obstacles et proposer des solutions.

La leucodystrophie métachromatique reste une maladie extrêmement grave, sauf dans les cas rares où une greffe de moelle précoce peut être réalisée à un stade précoce dans les formes juvéniles tardives ou adultes. La thérapie génique pourrait offrir une alternative à long terme pour les patients atteints de leucodystrophie métachromatique ne pouvant recevoir une greffe de moelle. Dans ce combat contre la montre, une combinaison de traitements efficaces à court terme (remplacement enzymatique) et à long terme (thérapie génique) pourrait être envisagée pour traiter même les plus jeunes enfants développant la maladie. Dans tous les cas, cependant, ces traitements n’ont une chance d’être efficace qu’au tout début de la maladie ou mieux quand les patients sont encore asymptomatiques.

Leucoencéphalopathie mégalencéphalique avec kystes sous-corticaux (MLC)

Article revu par le Pr. Raul Estevez

La leucoencéphalopathie mégalencéphalique avec kystes sous-corticaux (ou MLC pour Megalencephalic Leukoencephalopathy with subcortical Cysts en anglais) fait partie de la famille des leucodystrophies. C’est une maladie génétique extrêmement rare. Sa fréquence est inférieure à 1 pour 1 000 000 naissances, mais la maladie est plus fréquente dans certaines populations à forte consanguinité. C’est une maladie orpheline, c’est-à-dire qu’il n’existe pas aujourd’hui de traitement.

La leucoencéphalopathie mégalencéphalique avec kystes sous-corticaux apparaît essentiellement avant l’âge de trois ans et entraîne un dysfonctionnement neurologique sévère affectant la motricité et les fonctions cognitives, et qui peut conduire au décès. La maladie se caractérise par une macrocéphalie[1]infantile, souvent associée à des signes neurologiques d’abord légers (tel qu’un retard moteur léger), qui s’aggravent avec le temps, conduisant à des troubles de la marche, des chutes, une ataxie[2], une spasticité[3], des convulsions progressives et un déclin cognitif.

[1] Macrocéphalie : augmentation anormale du volume de la tête.
[2] Ataxie : trouble de la coordination fine des mouvements volontaires
[3] Spasticité : activation involontaire intermittente ou soutenue des muscles qui se manifeste par une raideur musculaire.

La mutation génétique

Les gènes dont une mutation est responsable de la Leucoencéphalopathie mégalencéphalique avec kystes sous-corticaux sont le gène MLC1 qui est situé sur le chromosome 22 (en 22q13.33) et le gène MLC2 sur le chromosome 11 (en 11q24.2). Les mutations du gène MLC1 sont récessives et sont présentes chez 75% des patients. Les mutations du gène MLC2 sont, elles, récessives ou dominantes et représentent 20% des cas. Plus de 20 mutations différentes ont été identifiées pour ce deuxième gène et chez ces patients, les médecins distinguent deux formes, dites 2A et 2B. Dans la forme MLC2B, on observe que les signes et les symptômes s’améliorent avec le temps, mais les raisons de cette amélioration ne sont aujourd’hui pas encore comprises.

Le gène MLC1 code pour une protéine membranaire du même nom, qui ressemble à un canal ionique[1], mais dont la fonction exacte n’est pas encore établie. MLC2, aussi appelé HEPACAM, code pour une molécule d’adhésion appelée GlialCAM. GlialCAM est une protéine mieux connue que MLC1. Elle régule la localisation du canal chlorure ClC-2 auquel elle est associée, la localisation de la connexine 43, et le maintien au niveau des jonctions entre les cellules.

[1] Canal ionique : structure de la cellule qui permet l’entrée et la sortie des ions. Le calcium, le potassium ou le sodium par exemple, entrent et sortent des cellules via ce type de canaux.

Ensemble, les protéines MLC1 et GlialCAM forment un complexe dont la fonction est encore inconnue, mais qui est principalement fabriqué dans les cellules de la substance blanche qui entourent les vaisseaux sanguins, les astrocytes.

Les symptômes de la maladie

La leucoencéphalopathie mégalencéphalique avec kystes sous-corticaux se caractérise par des déficits moteurs et cognitifs progressifs. C’est une maladie héréditaire infantile caractérisée par une macrocéphalie précoce.

Cliniquement, les patients présentent des détériorations des fonctions motrices avec une ataxie et de la spasticité, des crises d’épilepsie et un déclin mental. Contrairement à d’autres leucodystrophies, la leucoencéphalopathie mégalencéphalique avec kystes sous-corticaux progresse très lentement, mais un traumatisme crânien mineur et des infections communes peuvent exacerber la condition clinique des patients.

De nombreux facteurs semblent impliquer dans la sévérité de la maladie. En effet, des frères et sœurs ayant la même mutation peuvent présenter différents phénotypes, c’est-à-dire exprimer la maladie différemment. On voit ainsi des patients ayant un tableau clinique semblable aux autres au départ, montrer ensuite une amélioration voire même une normalisation des IRM ultérieures. Cette évolution de la maladie correspond au phénotype appelé MLC2B. Ces patients peuvent eux aussi présenter des phénotypes différents, d’une forme transitoire bénigne de leucoencéphalopathie mégalencéphalique avec kystes sous-corticaux, à une forme avec macrocéphalie et retard mentale, avec ou sans autisme.

Le diagnostic de la maladie

Lorsqu’elle est suspectée, c’est l’imagerie par résonance magnétique (IRM) qui est utilisée pour diagnostiquer la maladie chez l’enfant. Des anomalies diffuses de la substance blanche du cerveau avec un œdème léger sont visibles, ainsi que des kystes sous-corticaux dans les régions fronto-pariétales et temporales antérieures.

Sur l’IRM cérébrale, le gonflement de la matière blanche cérébrale avec la présence de kystes sous-corticaux et de vacuoles de myéline, principalement dans les régions temporales antérieures, sont indicateurs d’une leucoencéphalopathie mégalencéphalique avec kystes sous-corticaux. Le diagnostic peut souvent être confirmé par des tests génétiques sur un échantillon de sang. Mais ces tests peuvent aussi ne pas être concluants car d’autres gènes qui n’ont pas été associés à la maladie sont probablement impliqués.

Conseil génétique

Dans la majorité des cas, cette maladie génétique se transmet sur le mode autosomique récessif, c’est-à-dire que les deux parents sont porteurs d’une mutation. La présence de deux copies mutées du gène est nécessaire pour que la maladie se manifeste sous les formes MLC1 et MLC2A. Pour les formes MLC2B, contrairement aux deux autres formes, la transmission de la maladie est dominante. Un conseiller en génétique peut être consulté pour déterminer les risques de transmission aux enfants. Pour les formes à transmission récessive, chaque grossesse porte un risque de 25 % que l’enfant soit affecté, et 75% de chances que l’enfant ne soit pas affecté.

Le mécanisme simplifié conduisant à la maladie

La leucoencéphalopathie mégalencéphalique avec kystes sous-corticaux est une maladie des astrocytes.

L’astrocyte : un acteur étoilé de la substance blanche

Les astrocytes, en forme d’astres, sont les cellules les plus nombreuses dans le système nerveux central. Grace à leurs extensions, elles forment un réseau complexe de cellules. Les astrocytes y sont connectés entre eux, et avec les cellules des vaisseaux sanguins (à la barrière hématoencéphalique). Les cellules échangent des ions, des petites molécules et des métabolites via des jonctions serrées. Les jonctions serrées permettent une action coordonnée de tous les acteurs du réseau qui agissent alors d’une seule voix.

Le complexe formé par les protéines MLC1 et GlialCAM au niveau des astrocytes pourrait modifier les propriétés fonctionnelles de certains canaux responsables du passage d’ions et autres molécules, notamment à travers la barrière hémato-encéphalique, la frontière entre le cerveau et le sang. La dérégulation des canaux pourrait expliquer la formation des vésicules, visibles sous forme de kystes à l’IRM, et classe la leucoencéphalopathie mégalencéphalique avec kystes sous-corticaux parmi les leucodystrophies dites cavitaires.

Le fait que les patients ayant une leucoencéphalopathie mégalencéphalique avec kystes sous-corticaux puissent présenter une épilepsie n’est pas classique pour les leucodystrophies, en revanche c’est typique des maladies provoquées par les mutations des protéines des canaux ioniques. MLC1 pourrait être un capteur d’ions ou une tétraspanine impliquée dans la régulation de l’activité de différentes protéines par des modifications de la transduction des signaux. Il est envisagé par les experts que de la dynamique intracellulaire du calcium soit défectueuse chez les patients et que cela contribue à la pathogénèse.

La prise en charge de la maladie au quotidien

Actuellement, le traitement de la leucoencéphalopathie mégalencéphalique avec kystes sous-corticaux est un traitement symptomatique de soutien. La prise en charge repose sur la physiothérapie, la stimulation psychomotrice et le traitement des crises. Il est toujours possible d’offrir une solution de confort et l’ensemble des acteurs de la prise en charge, le corps médical et les proches, doit travailler conjointement pour identifier les obstacles et proposer des solutions.

La recherche de traitements

À ce jour, aucune thérapie définitive n’existe pour la leucoencéphalopathie mégalencéphalique avec kystes sous-corticaux. Un manque de compréhension approfondie des mécanismes moléculaires de la maladie freine le développement thérapeutique pour cette leucodystrophie.

Les deux protéines principales impliquées dans la maladie sont connues, mais la fonction du complexe MLC1/ GlialCAM et les mécanismes pathologiques associés sont encore inconnus. Il a été émis l’hypothèse que, dans la leucoencéphalopathie mégalencéphalique avec kystes sous-corticaux, le rôle des cellules gliales dans l’homéostasie des ions du cerveau est altéré dans les conditions physiologiques et dans les conditions inflammatoires, expliquant la progression de la maladie lors de traumatisme crânien mineur ou d’infections communes.

Cependant, comme les patients ayant la forme MLC2B présentent un phénotype réversible, il est envisagé par les experts que le phénotype des patients MLC1 et MLC2A pourrait également être atténué par la réintroduction du gène corrigé, même à des stades ultérieurs. Des travaux précliniques soutenus par ELA sont en cours pour évaluer la faisabilité d’une thérapie génique. La recherche d’un traitement pour la leucoencéphalopathie mégalencéphalique avec kystes sous-corticaux continue d’avancer mais le chemin est encore long.

Maladie de Refsum

La maladie de Krabbe ou leucodystrophie à cellules globoïdes

La maladie de Krabbe est une maladie rare héréditaire qui affecte la substance blanche des systèmes nerveux central (cerveau et moelle épinière) et périphérique (nerfs des membres inférieurs et supérieurs).

Une maladie génétique très rare (environ 1 pour 100 000 naissances)

Comme toutes les maladies génétiques, la maladie de Krabbe ne « s’attrape pas » comme on contracte une maladie infectieuse, telle la grippe. L’enfant naît avec une mutation génétique, l’équivalent d’un bug informatique dans le programme génétique des cellules. Les cellules fabriquent alors des protéines anormales, incapables de catalyser les réactions chimiques indispensables au fonctionnement de la cellule.
La maladie de Krabbe est due à des mutations du gène GALC (14q31) codant pour l’enzyme lysosomale galactocérébrosidase qui clive le résidu galactose du galactocérébroside et de la galactosylsphingosine, deux lipides complexes présents dans la myéline. Beaucoup plus rarement, la maladie est causée par une mutation du gène de la prosaposine PSAP (10q21-q22) codant pour la saposine-A, protéine nécessaire pour l’activité de GALC. Ces mutations entraînent une accumulation de galactosylsphingosine, conduisant à l’apoptose des oligodendrocytes (mort des cellules qui produisent la myéline), puis une démyélinisation des systèmes nerveux central et périphérique. Cette anomalie biologique se traduit par la présence dans la substance blanche (région du cerveau riche en myéline) de cellules (macrophages) ayant un aspect globoïde caractéristique.
Les conséquences cliniques sont variables. Elles sont très sévères dans la forme infantile, mais sont plus modérées lorsque la maladie survient plus tardivement.
La maladie se transmet selon un mode autosomique récessif, c’est à dire que le gène impliqué est porté par un chromosome non sexuel (ni X, ni Y) et que les deux copies du gène doivent mutées (celle provenant du père et celle provenant de la mère) pour que le caractère s’exprime.
L’Union Européenne définit une maladie rare comme une maladie dont la prévalence (c’est à dire le nombre de patients vivants atteints de la maladie) est inférieure à 1/2000. La maladie de Krabbe qui a une incidence mondiale à la naissance comprise entre 1/100 000 et 1/250 000 naissances est heureusement rarissime. La prévalence est beaucoup plus faible, la majorité des patients décédant avant l’âge de 1 an.

Les symptômes de la maladie

Décrite pour la première fois en 1916, la maladie de Krabbe s’exprime sous plusieurs aspects: une forme infantile, une forme à début tardif (infantile tardive/juvénile) et une forme adulte.

La forme infantile, de loin la plus fréquente, apparaît chez le nourrisson entre deux et six mois et évolue en trois stades caractéristiques. Les premiers symptômes comportent une irritabilité importante de l’enfant, des contractures musculaires, une incapacité à tenir la tête droite (hypotonie axiale), une perte des fonctions intellectuelles acquises, un retard de croissance, des difficultés d’alimentation et des épisodes fébriles. Puis apparaissent des épisodes hypertoniques et des crises convulsives. Le dernier stade est plus calme, l’enfant devient hypotonique avec apparition de troubles de déglutition, source d’infections respiratoires. L’issue est souvent fatale avant l’âge de 2 à 3 ans.

Beaucoup plus rarement, la maladie débute plus tardivement (après l’âge de 2 ans, voire même à l’âge adulte). La progression de la maladie est plus lente avec des troubles moteurs et une régression intellectuelle, mais elle reste très variable, même au sein d’une même famille. Les premiers signes qui surviennent chez l’adulte sont une faiblesse musculaire, des troubles de la marche correspondant à une paraparésie spastique, une ataxie (troubles de l’équilibre), une neuropathie périphérique, associés à des troubles sensitifs à type de brûlures, souvent une atteinte de l’acuité visuelle. Les fonctions cognitives restent longtemps préservées dans les formes de l’adulte.

Le diagnostic de la maladie

Le diagnostic évoqué devant le tableau clinique et les anomalies de la substance blanche à l’IRM est établi à partir de tests enzymatiques sur les leucocytes ou les fibroblastes en culture, révélant une déficience de l’activité de la protéine GALC dans la quasi totalité les cas. La mise en évidence de la mutation confirme le diagnostic.

Le diagnostic prénatal, dépistage enzymatique ou analyse de la mutation, est possible pour les familles à risque. Ce dépistage n’est effectué de façon systématique chez le nouveau-né à la naissance que dans l’État de New York. Un conseil génétique doit être proposé aux couples à risque (les deux individus sont porteurs de la mutation), en les informant du risque de 25% de donner naissance à un enfant malade. Un dépistage génétique prénatal à 11 semaines de grossesse est alors possible.

Le mécanisme simplifié conduisant à la maladie

Le cerveau commande de nombreuses fonctions du corps comme la posture, le mouvement, les sens, la parole ou encore la réflexion ou la mémoire. La circulation de ces informations est essentielle. Dans le cerveau, les oligodendrocytes sont les cellules spécialisées distinctes des neurones qui fabriquent la myéline nécessaire à la bonne circulation de l’information entre les neurones, le long des « câbles » qui les relient, appelés axones.

La maladie de Krabbe est un trouble des fonctions du lysosome affectant la substance blanche des systèmes nerveux central et périphérique. Dans les cellules, les lysosomes sont chargés du « recyclage » des déchets cellulaires. Mais, chez les patients atteints par la maladie de Krabbe, les lysosomes ne fonctionnent pas correctement et les déchets s’accumulent. L’accumulation de produits toxiques dans les oligodendrocytes (notamment un composé appelé psychosine) conduisent à leur disparition (mort par apoptose), entraînant la démyélinisation des systèmes nerveux central et périphérique ce qui empêche la bonne circulation de l’information nerveuse.

Le traitement

Du fait de la rapidité et de la sévérité de la maladie dans sa forme infantile, l’atteinte cérébrale est déjà trop importante lorsqu’est fait le diagnostic pour qu’un traitement puisse avoir une efficacité, avant que des lésions cérébrales irréversibles conduisant à un état grabataire ne surviennent. Seuls de rares patients ayant soit une forme infantile pré-symptomatique (dépistés le plus souvent parmi les frères ou sœurs), soit une forme d’apparition plus  tardive sont parfois accessibles à une option thérapeutique. Ce traitement est cependant aujourd’hui limité à la greffe de moelle osseuse, encore appelée transplantation des cellules souches hématopoïétiques ou à la greffe de sang de cordon.  La greffe de moelle osseuse nécessite de trouver un donneur compatible sur le plan immunologique et permet soit de ralentir la progression de la maladie, soit d’arrêter son évolution, mais toujours avec un laps de temps de 6 à 12 mois après que la greffe soit faite. Ce traitement n’est pas sans risques : absence de prise de greffe, réaction sévère du greffon contre l’hôte (les cellules du donneur « attaquent » les cellules du receveur), infections sévères notamment virales du fait de la baisse temporaire des défenses immunitaires en relation avec la préparation à la greffe, toute complication pouvant conduire au décès.

D’autres options thérapeutiques sont actuellement à l’étude, mais uniquement dans des modèles animaux de la maladie, comme la thérapie génique qui consiste à transférer aux cellules de l’animal une version normale du gène codant pour l’enzyme GALC, ou encore le remplacement enzymatique qui consiste à leur injecter l’enzyme normale. Cette dernière méthode se heurte cependant à une limite physique : le cerveau est entouré par une barrière qui le protège, mais qui limite aussi son accès.

Enfin, l’étude de protéines chaperons qui permettent de modifier les anomalies de conformation d’une protéine mutée pourrait être une piste intéressante, si elle permettait d’augmenter l’activité enzymatique de l’enzyme GALC mutée.

La prise en charge de la maladie au quotidien

Elle n’est pas du tout spécifique de la maladie de Krabbe : traitement des accès de raideur et de la douleur qui les accompagne, rééducation motrice, prévention des troubles de la déglutition et des infections pulmonaires, apport calorique suffisant qui peut nécessiter une alimentation par sonde gastrique ou gastrostomie (sonde directement placée dans l’estomac), prévention et traitement d’une scoliose si elle apparaît, prise en charge psychologique des frères et sœurs et des parents.

Elle est particulièrement difficile dans les formes infantiles de maladie de Krabbe où des accès d’hypertonie source de douleurs pour le jeune patient et des épisodes de fièvre inexpliquée surviennent très fréquemment pendant quelque mois. On est souvent conduit pour soulager la douleur des enfants qui reste une priorité, à  proposer une escalade de traitement antalgique (antidouleur) qui ont aussi leur revers : les enfants sont beaucoup plus endormis et réagissent beaucoup moins à l’entourage. Ces accès douloureux et de fièvre disparaissent spontanément. Les enfants sont alors beaucoup mieux et il n’est pas rare de constater la réapparition d’un contact réel et même d’une petite amélioration motrice. A ce stade, la prise en charge nutritionnelle, motrice (kinésithérapie, prévention des conséquences des troubles de la déglutition) et relationnelle avec son entourage est fondamentale pour optimiser le confort des enfants.

Ainsi, la maladie de Krabbe est une leucodystrophie rarissime, mais particulièrement sévère dans sa forme infantile pour laquelle nous sommes relativement démunis du point de vue thérapeutique. Les pistes de traitement sont encore à un stade préclinique.

Maladie de Canavan

La maladie de Canavan ou déficit en aspartoacylase est une maladie neurodégénérative de transmission autosomique récessive souvent fatale dans l’enfance.

Leucodystrophies indéterminées (LDI)