Essais cliniques

Un essai clinique réalisé dans plusieurs pays vient de se terminer. Cet essai, dit de « phase 2-3 ouverte », vient confirmer les résultats obtenus en 2009 en France par les équipes de Patrick Aubourg et de Nathalie Cartier. Florian Eichler, principal investigateur de l’étude, nous présente les résultats : “Thérapie génique des cellules souches hématopoïétiques pour l'adrénoleucodystrophie cérébrale” « L'adrénoleucodystrophie (ALD) cérébrale touche 30 à 40% des garçons âgés de 4 à 8 ans nés avec une mutation du gène ABCD1. Ces garçons atteints d'ALD commencent rapidement à perdre la marche et la parole. Dans le New England Journal of Medicine, les chercheurs viennent de décrire un essai clinique utilisant un lentivirus pour infuser une copie normale du gène ABCD1 dans la moelle osseuse de garçons atteints d'ALD. La protéine corrigée a arrêté la progression de la maladie. C'est le premier traitement efficace de thérapie génique permettant l’arrêter d’une maladie cérébrale fatale. » Thérapie génique des cellules souches hématopoïétiques pour l'adrénoleucodystrophie cérébrale Florian Eichler, M.D., Christine Duncan, M.D., Patricia L. Musolino, M.D., Ph.D., Paul J. Orchard, M.D., Satiro De Oliveira, M.D., Adrian J. Thrasher, M.D., Myriam Armant, Ph.D., Colleen Dansereau, M.S.N., R.N., Troy C. Lund, M.D., Weston P. Miller, M.D., Gerald V. Raymond, M.D., Raman Sankar, M.D., Ami J. Shah, M.D., Caroline Sevin, M.D., Ph.D., H. Bobby Gaspar, M.D., Paul Gissen, M.D., Hernan Amartino, M.D., Drago Bratkovic, M.D., Nicholas J.C. Smith, M.D., Asif M. Paker, M.D., Esther Shamir, M.P.H., Tara O’Meara, B.S., David Davidson, M.D., Patrick Aubourg, M.D., et David A. Williams, M.D. CONTEXTE Dans l'adrénoleucodystrophie liée à l'X, des mutations dans le gène ABCD1 entraînent une perte de fonction de la protéine ALD. L'adrénoleucodystrophie cérébrale est caractérisée par une démyélinisation et une neurodégénérescence. La progression de la maladie, qui conduit à la perte de la fonction neurologique et au décès, ne peut être interrompue qu'avec une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques. METHODES Nous avons recruté des garçons atteints d'adrénoleucodystrophie cérébrale dans le cadre d'une étude d'innocuité et d'efficacité de phase 2-3 ouverte, à un seul bras. Lors de leur sélection, les patients devaient être à un stade précoce de la maladie et présenter un signal à l'imagerie par résonance magnétique (IRM) avec l’agent de contraste gadolinium. La thérapie expérimentale impliquait la perfusion de cellules CD34 + autologues transduites avec le vecteur lentiviral elivaldogene tavalentivec (Lenti-D). Dans cette analyse intermédiaire, les patients ont été évalués pour l'apparition de la maladie du greffon contre l'hôte, le décès, et les handicaps fonctionnels majeurs, ainsi que pour des changements dans la fonction neurologique et dans l'étendue des lésions visibles par IRM. Le critère principal était d'être en vie et de n'avoir aucune incapacité fonctionnelle majeure 24 mois après la perfusion. RESULTATS Un total de 17 garçons ont reçu la thérapie génique Lenti-D. Au moment de l'analyse intermédiaire, le suivi médian était de 29,4 mois (éventail: 21,6 à 42,0 mois). Suite à la greffe, tous les patients avaient des cellules marquées par le gène, sans preuve d'intégration préférentielle près d'oncogènes connus ou d'excroissance clonale. Une protéine ALD mesurable a été observée chez tous les patients. Aucune mort liée au traitement ou de maladie du greffon contre l'hôte n'a été rapportée; 15 des 17 patients (88%) étaient vivants et sans incapacité fonctionnelle majeure, avec des symptômes cliniques minimes. Un patient, qui avait eu une détérioration neurologique rapide, est décédé suite à la progression de la maladie. Un autre patient, qui avait des signes de progression de la maladie à l'IRM, s'était retiré de l'étude pour subir une greffe de cellules souches allogéniques et est décédé plus tard de complications liées à la transplantation. CONCLUSIONS Les premiers résultats de cette étude suggèrent que la thérapie génique Lenti-D pourrait constituer une alternative sûre et efficace à la greffe de cellules souches allogéniques chez les garçons atteints d'adrénoleucodystrophie cérébrale à un stade précoce. Un suivi supplémentaire est nécessaire pour évaluer pleinement la durée de la réponse et la sécurité à long terme. (Financé par Bluebird Bio et autres, numéro STARBEAM ClinicalTrials.gov, NCT01896102; ClinicalTrialsRegister.eu number, 2011-001953-10.) Référence : Eichler, F., Duncan, C., Musolino, P.L., Orchard, P.J., De Oliveira, S., Thrasher, A.J., Armant, M., Dansereau, C., Lund, T.C., Miller, W.P., et al. (2017). Hematopoietic Stem-Cell Gene Therapy for Cerebral Adrenoleukodystrophy. N. Engl. J. Med. Oct 26;377(17):1630-1638
Le syndrome d’Aicardi-Goutières est une affection génétique associée à une activation inappropriée du système immunitaire. Des preuves de plus en plus nombreuses semblent indiquer qu’une accumulation d’acide nucléique (ARN et ADN), peut-être dérivé d’anciens virus inclus à nos propres cellules, provoquerait une réponse immunitaire orchestrée par l’interféron de type I.Le syndrome d’Aicardi-Goutières est une maladie grave qui nécessite le développement de traitements. La mise au point d’approches thérapeutiques efficaces sera favorisée par une meilleure connaissance de ses mécanismes. Suite à des études de preuve de principe menées chez la souris malade Trex1-nulle et grâce aux connaissances nouvelles concernant les protéines associées au syndrome d’Aicardi-Goutières, les stratégies présentant un intérêt immédiat incluent le blocage de l’interféron de type I et d’autres composants des voies de l’inflammation, l’interruption de la fabrication de produits de “transcription inverse” et une diminution des globules blancs. Il existe déjà des traitements en lien avec chacune de ces possibilités. Nous parlerons en particulier d’un essai clinique d’inhibiteurs de la transcriptase inverse, qui débute en France. Le syndrome d’Aicardi-Goutières n’échappe pas aux difficultés de recrutement pour la réalisation d’études contrôlées portant sur les maladies rares affectant des populations limitées. Il pourrait être utile d’envisager l’utilisation d’une cohorte historique comme population de contrôle dans un essai thérapeutique. C’est pourquoi il est actuellement crucial de prêter une attention particulière à l’évolution naturelle de cette pathologie. De plus, les critères d’évaluation de l’efficacité des traitements doivent être établis et il convient de réfléchir à leur meilleure utilisation possible. Les manifestations de ce syndrome – par ex. observations à l’imagerie et issues cliniques – sont souvent difficiles à mesurer de façon objective. C’est pourquoi il convient d’établir la pertinence et la spécificité des biomarqueurs dans l’optique de ces futurs essais cliniques. De ce point de vue, nous nous intéressons particulièrement à la détection d’une “signature interféron” dans presque tous les cas du syndrome d’Aicardi-Goutières analysés à ce jour. Un traitement sera très probablement bénéfique aux premiers stades de la maladie. Le diagnostic précoce sera donc d’une importance cruciale. Toutefois, les caractéristiques de la maladie d’apparition plus tardive (p. ex. engelures chez certains patients) font que le traitement aura aussi probablement un rôle à jouer chez certains patients plus âgés. Les incertitudes concernant l’adéquation d’un traitement contre le syndrome d’Aicardi-Goutières en fonction du type génétique commenceront à se dissiper à mesure que notre compréhension de la fonction protéique liée à cette maladie progressera.