L’adrénoleucodystrophie (ALD) liée au chromosome X est la maladie peroxysomale la plus fréquente. Le produit du gène atteint est une protéine membranaire péroxysomale (ADLP), membre de la grande famille des transporteurs ABC (ATP-binding cassette, cassette de liaison à l’ATP) : ABCD1. Le modèle de souris de l’X-ALD, déficient pour la protéine ABCD1, présente une dégénérescence axonale progressive, d’apparition tardive, ressemblant à l’AMN chez l’homme. On observe une apparition précoce du stress oxydatif accompagné de lésions, un an avant la déclaration de la maladie.

Chez ces souris, le traitement par une association d’antioxydants incluant l’α-tocophérol, la N-acétyl-cystéine et l’acide α-lipoïque inverse les lésions oxydatives, améliore le déficit énergétique ainsi que la dégénérescence axonale et l’atteinte locomotrice. Le stress oxydatif semble donc être sous-jacent à la dégénérescence axonale de l’adrénoleucodystrophie ; il est l’une des caractéristiques de la pathogenèse de l’X-ALD.

Notre groupe a contribué à démontrer le déséquilibre en glutathion présent dans le sang de patients atteints d’X-ALD, soulignant ainsi l’importance des formes de déséquilibre du glutathion (sa forme oxydée versus sa forme réduite) comme caractéristique et biomarqueur potentiel de cette maladie.

Plus récemment, un nouveau médicament, nommé EPI-743 (alphatocotriénol quinone), a été conçu pour reconstituer le glutathion sous forme réduite (forme anti-oxydante). Le mécanisme d’action exact d’EPI-743 n’ait pas encore déterminé, mais il a été montré que EPI-743 est un protecteur in vitro puissant des cellules prélevées chez des patients souffrant de maladies de la chaîne respiratoire mitochondriale, comme l’ataxie de Friedreich, le syndrome de Leigh (SURF1) et la neuropathie optique héréditaire de Leber.

Six patients souffrant de la neuropathie optique héréditaire de Leber sont actuellement traités avec EPI-743 dans le cadre d’études thérapeutiques d’urgence menées en ouvert. Des améliorations de l’acuité visuelle, du champ visuel et de la vision des couleurs ont été observées.

Plusieurs patients pédiatriques souffrant du syndrome de Leigh, du syndrome de Kearns-Sayre, de déficience en POLG1, du syndrome MELAS et de l’ataxie de Friedreich sont actuellement traités par EPI-743 dans le cadre d’études cliniques en ouvert. Il a été observé une amélioration clinique associée à celle des biomarqueurs.

Dans un essai de phase 2A récemment achevé, EPI-743 a été associé à des signes d’amélioration neurologique chez 10 enfants inclus atteints d’un syndrome de Leigh.

Notre objectif est de déterminer, dans une étude ouverte, l’efficacité et la sécurité d’EPI-743 chez 10 patients souffrant d’adrénomyéloneuropathie (AMN) liée à l’X.

L’objectif principal de cette étude est d’évaluer l’effet d’EPI-743 administré par voie orale à des sujets atteints d’AMN sur la modification de l’association entre le score clinique de l’ALD de l’adulte (AACS, Adult ALD Clinical Score) et l’échelle de notation de la dépendance (mRS-9Q) entre l’état initial et la fin des 48 semaines de traitement.

Les objectifs secondaires de cette étude sont évalués entre l’état initial et jusqu’à 48 semaines de traitement. Ils consistent à :

• évaluer la sécurité d’EPI-743 pendant 48 semaines consécutives ;
• évaluer l’effet d’EPI-743 sur les fonctions motrices (distance parcourue au test de marche de 6 minutes (6MWT), temps nécessaire à parcourir une distance de 25 pieds (T25FW) ;
• évaluer l’effet d’EPI-743 sur la progression de la maladie évaluée par l’échelle d’amélioration de l’impression clinique globale (CGIIMP);
• évaluer l’effet d’EPI-743 sur l’évolution de la qualité de vie (questionnaire SF-36) ;
• évaluer l’effet d’EPI-743 sur l’évolution du potentiel évoqué auditif du tronc cérébral ;
• évaluer l’effet d’EPI-743 sur l’évolution des taux hormonaux ;
• explorer l’effet d’EPI-743 sur la modification de composants du cycle du glutathion.