Malgré le taux croissant de diagnostics permis par le séquençage de nouvelle génération, la base moléculaire qui sous‐tend environ la moitié des leucodystrophies est inconnue. Parmi les leucodystrophies héréditaires récemment découvertes, plusieurs variantes pathogènes sont localisées au sein de gènes qui convergent vers une voie commune ; il est donc possible qu’elles partagent des mécanismes sous‐jacents communs.

La leucodystrophie hypomyélinisante HIKESHI (HHL) est une maladie congénitale rare et dévastatrice qui apparaît chez l’enfant au cours de la première année de vie. Les symptômes comprennent une mauvaise croissance, un retard des étapes motrices, une hypotonie centrale et d’autres handicaps psychomoteurs. Les patients ayant une leucodystrophie hypomyélinisante HIKESHI présentent une sensibilité accrue au stress thermique. Des maladies fébriles entraînent souvent une détérioration irréversible de l’état neurologique, voire le décès. Il n’existe actuellement aucun traitement curatif de la leucodystrophie hypomyélinisante HIKESHI et les traitements symptomatiques se concentrent sur la prévention de la fièvre.

Lorsqu’une mutation génétique entraîne l’absence ou le défaut d’une protéine, la thérapie génique peut restaurer la fonction normale de cette protéine. Cette approche a récemment été transposée de la recherche fondamentale à la clinique, pour le traitement de l’amyotrophie spinale (SMA), une maladie neurologique infantile dévastatrice. Ainsi, une approche similaire peut être utilisée pour traiter des affections supplémentaires, telles que la leucodystrophie hypomyélinisante HIKESHI et d’autres leucodystrophies. Toutefois, afin de tester cette approche, il est nécessaire de développer des modèles de recherche appropriés.

Les modèles animaux sont traditionnellement utilisés pour la recherche préclinique, mais de plus en plus de preuves suggèrent que les souris sont différentes des humains et que, par conséquent, guérir un modèle de souris en laboratoire ne se traduit souvent pas en clinique. Il est donc crucial de développer des modèles basés sur l’humain qui représenteront mieux la physiologie humaine.

Ici, nous proposons d’utiliser des techniques de pointe qui incluent des cellules souches spécifiques de patient (appelées iPSC) et des organes sur puce conçus pour générer un cerveau sur puce personnalisé. Cette plateforme sera utilisée pour identifier des phénotypes pertinents pour la maladie, que nous utiliserons pour tester notre approche de thérapie génique. Le sauvetage réussi d’un tel phénotype indiquera que la thérapie génique devra être testée en clinique. L’approche que nous utiliserons dans cette recherche est axée sur la leucodystrophie hypomyélinisante HIKESHI, mais elle peut être appliquée à l’avenir à d’autres leucodystrophies et à d’autres affections neurologiques.