Les essais cliniques

La maladie de Canavan: thérapie génique ciblée chez la souris

La leucodystrophie nommée maladie de Canavan (CD, Canavan Disease) est une maladie neurodégénérative. Les patients atteints de la maladie de Canavan présentent un retard mental, souffrent d’épilepsie et décèdent prématurément. L’atteinte cérébrale des patients atteints de CD sont caractérisées par une vacuolisation progressive du système nerveux central (SNC), un oedème et une perte des oligodendrocytes, cellules responsables de la formation de la myéline dans le SNC.

En 1996, la CD fut la première maladie cérébrale neurogénétique à être traitée par thérapie génique. La CD est due à une mutation de perte de fonction du gène codant l’aspartoacylase (ASPA), une enzyme des oligodendrocytes.

Dans des conditions normales, l’ASPA dégrade le N-acétyl-Laspartate (NAA) en aspartate et en acétate.

La conséquence biochimique du déficit en ASPA est une accumulation de NAA et de son dérivé NAAG dans le cerveau, le sang et l’urine. Le NAA est l’acide aminé libre le plus abondant dans le SNC et son rôle dans le cerveau n’est pas entièrement élucidé. Le métabolisme du NAA est extrêmement segmenté : la production de NAA, catalysée par l’enzyme N acétyltransférase 8-like (NAT8l), a lieu dans les neurones, tandis que sa dégradation est restreinte aux oligodendrocytes.

On suppose que l’étiologie de la CD est liée aux effets cytotoxiques et osmotiques du NAA en excès, mais aussi à une hypomyélinisation potentielle due à un manque d’acétate dérivé du NAA. Toutefois, aucune donnée expérimentale n’est venue étayer ces hypothèses.

Afin d’évaluer la contribution du NAA à la pathologie complexe de la CD, nous avons créé et caractérisé des modèles de souris présentant divers niveaux de NAA. Nous montrons ici que, globalement, la perte de fonction de l’ASPA ou l’augmentation du NAA, en elles-mêmes, sont bien tolérées. Toutefois, les oligodendrocytes souffrant d’un déficit en ASPA sont extrêmement vulnérables à la toxicité du NAA in vivo.

Nos données ainsi que plusieurs publications concernant la correction de l’expression génique de l’ASPA dans des neurones montrent la nécessité d’améliorer les moyens d’expression du gène pour une réintroduction ciblée de l’ASPA dans les oligodendrocytes.

Nous avons donc modifié des vecteurs-médicaments pour orienter la thérapie génique par l’ASPA spécifiquement vers les oligodendrocytes de souris symptomatiques déficientes en ASPA.

Nous observons que ce traitement stoppe et inverse la progression de la maladie, mais de manière incomplète. Notre hypothèse est que les approches futures pour la thérapie génique de la CD devront inclure des stratégies visant principalement à restaurer l’expression de l’ASPA par les oligodendrocytes associée à une diminution supplémentaire du NAA.

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