Les leucodystrophies peuvent être définies comme des anomalies génétiques touchant principalement la substance blanche du système nerveux central. Ce sont généralement la myéline et les cellules gliales (oligodendrocytes et astrocytes) qui sont atteints. On observe généralement une détérioration progressive.

Les leucodystrophies peuvent être classées dans 2 groupes principaux : pathologies d’hypomyélinisation et autres pathologies. Les recherches sur les leucodystrophies ont commencé à Amsterdam en 1987, peu après l’introduction de l’Imagerie par Résonance Magnétique (IRM) en médecine. L’IRM s’est avérée être un outil très utile, permettant de distinguer différentes formes de leucodystrophies grâce à des types d’anomalies constants et distincts détectables à l’IRM. Il est vite devenu évident que, chez plus de la moitié des patients (~60 %) présentant une leucodystrophie révélée à l’IRM, il était impossible d’établir un diagnostic spécifique.

Depuis lors, de nombreuses “nouvelles” leucodystrophies ont été définies et les gènes mutés responsables ont été identifiés, dans un premier temps par analyse de liaison génétique et, plus récemment, par séquençage complet de l’exome. La liste qui suit de “nouvelles” leucodystrophies, qui sont d’autres pathologies associées à une anomalie génétique identifiée, est incomplète :

• Maladie d’Alexander (mutations de GFAP)
• Vanishing white matter / CACH (EIF2B1-5)
• Leucoencéphalopathie mégalencéphalique avec kystes souscorticaux / MLC (MLC1 et GLIALCAM)
• Syndrome d’Aicardi-Goutières (TREX1, RNASEH2B, RNASEH2C et RNASEH2A, RNASET2, SAMHD1, ADAR1 et IFIH1)
• Défauts de l’ARNt synthétase mitochondriale : LBSL (DARS2), LTBL (EARS2), leucoencéphalopathie liée à AARS2
• Défauts de l’ARNt synthétase cytoplasmique : HBSL (DARS), leucoencéphalopathie liée à RARS
• Défaut du canal chlorure ClC-2 (CLCN2)
• Leucoencéphalopathies mitochondriales (complexe I : NDUFV1, NDUFS1, NDUFS4, NDUFS7, NDUFS8, NUPBL ; complexe II : SDHAF1, SDHA, SDHB; complexe III : LYRM7 ; complexe IV: SURF1, APOPT1 ; autre : NFU1, BOLA3, LIAS, GLRX5)
• Leucoencéphalopathies peroxysomales (PEX1, PEX2, PEX3, PEX5, PEX6, PEX10, PEX12, PEX13, PEX14, PEX16, PEX19, PEX26, PHYH, PAHX, PEX7, DHAPAT, AGPS, ABCD1)
• Leucoencéphalopathie héréditaire diffuse à sphéroïdes neuroaxonaux (CSF1R)
• Leucoencéphalopathie autosomique dominante de l’adulte (LMNB1).

Des développements similaires ont été observés dans le domaine des maladies liées à l’hypomyélinisation, dans lequel de nombreuses nouvelles pathologies ont été définies et les anomalies génétiques responsables ont été identifiées. Il est frappant de constater que, malgré ces progrès incroyables et l’accumulation de connaissances au cours des 25 dernières années, les médecins et les familles continuent à expliquer qu’aucun diagnostic n’est établi chez environ 50 % des patients souffrant d’une leucodystrophie. Il est donc important de s’interroger sur ce qui est réel. Lorsqu’on se penche sur d’anciens ensembles de données concernant des leucodystrophies non classifiées (p. ex. van der Knaap et al., Radiology 1999), la majorité des cas recensés ont aujourd’hui un diagnostic. Les “nouveaux” cas non classifiés sont différents et, au vu des résultats de l’IRM, ne devraient pas être considérés comme correspondant à une leucodystrophie. En effet, nombreux d’entre eux sont des troubles neuronaux primitifs et certains correspondent à des lésions acquises, non-génétiques. La classification incorrecte en leucodystrophie apporte de la confusion pour les patients et leur famille ainsi que pour les médecins et peuvent avoir pour conséquence des efforts inutiles à appliquer des tests inadaptés.